一個(gè)具有飽和增殖率的抗體免疫HIV模型的動(dòng)力學(xué)與最優(yōu)控制

陳沖 周英告 周凱

(中南大學(xué)數(shù)學(xué)與統(tǒng)計(jì)學(xué)院,長沙，410083）

1 引言

研制能夠預(yù)防艾滋病毒的疫苗仍然是全球公共衛(wèi)生的一個(gè)重要優(yōu)先事項(xiàng).一種理想的疫苗可能需要產(chǎn)生能夠中和廣泛傳播的初級(jí)HIV-1分離株的抗體.這樣的抗體被稱為廣譜或廣泛中和抗體(broadly neutralizing antibody,bnAb)).廣泛中和抗體是治療和預(yù)防HIV-1感染的有希望的候選藥物.這種抗體可以暫時(shí)抑制感染個(gè)體的病毒載量.如果在接觸HIV病毒之前,一個(gè)個(gè)體體內(nèi)就有抗體的話,則這個(gè)個(gè)體就能夠極大地降低被HIV感染的風(fēng)險(xiǎn)[27].迄今為止，在人類中評(píng)估的方法都沒有產(chǎn)生廣泛中和抗體，而開發(fā)一種能夠?qū)崿F(xiàn)這一目標(biāo)的疫苗策略的努力是目前艾滋病疫苗設(shè)計(jì)的前沿.bnAb的發(fā)現(xiàn)和鑒定一直是HIV疫苗科學(xué)中最具啟發(fā)性和鼓舞人心的方面，為以往疫苗失敗提供了見解，并提出了前進(jìn)的方向[18].

在2019年,來自美國斯克里普斯研究所和非營利性疫苗研究組織國際艾滋病疫苗計(jì)劃（IAVI）的研究人員報(bào)道他們開發(fā)出一種實(shí)驗(yàn)性HIV疫苗,它可以觸發(fā)中和多種HIV毒株的抗體–廣泛中和抗體(bnAb).他們對(duì)12只兔子進(jìn)行疫苗接種,并將獲得的結(jié)果與僅接種攜帶這種聚糖屏蔽層的Env版本的對(duì)照組進(jìn)行了比較.他們發(fā)現(xiàn)他們的疫苗策略具有更好的反應(yīng),其中的5只兔子產(chǎn)生能夠中和多種HIV分離株的抗體.這標(biāo)志著HIV疫苗已達(dá)到了一個(gè)重要的里程碑[5].

在2021年,來自美國賓夕法尼亞大學(xué)佩雷爾曼醫(yī)學(xué)院和杜克大學(xué)等研究機(jī)構(gòu)的研究人員從3個(gè)產(chǎn)生了bnAb的HIV-1感染者身上構(gòu)建了攜帶主要傳播Env的猿-人類免疫缺陷病毒（simian-human immunodeficiency virus,SHIV），并使用這些SHIV感染了22只恒河猴.研究發(fā)現(xiàn)有7只恒河猴產(chǎn)生的bNAb表現(xiàn)出相當(dāng)大的中和廣度和效力.這為開發(fā)高效的HIV疫苗奠定了基礎(chǔ)[17,19].

在以往的研究中,由于抗AIDS的疫苗一直未進(jìn)入臨床實(shí)踐,因而對(duì)抗體免疫的動(dòng)力學(xué)研究僅停留于抗體因病毒刺激而自然誘發(fā)的階段.但隨著疫苗研究好消息的不斷傳來,討論HIV/AIDS的接種問題不僅必要而且具有很重要的理論和實(shí)際意義.

為了研究抗體在病毒刺激下誘發(fā)免疫的動(dòng)力學(xué)行為,一些數(shù)學(xué)模型被構(gòu)造出來以揭示抗體免疫在不同情況下的免疫行為.在這些模型中,通常用T,L,I,V,E,和B分別表示健康的T細(xì)胞,潛在被感染的T細(xì)胞,被感染T細(xì)胞,病毒,CTL免疫細(xì)胞(效用細(xì)胞)和體液免疫B細(xì)胞(記憶細(xì)胞).

在2007年,文獻(xiàn)[12]僅在考慮病毒和免疫響應(yīng)的情況下,構(gòu)建了如下簡化的免疫病毒模型

這個(gè)模型假定病毒具有常數(shù)復(fù)制率sV,并被效用T細(xì)胞和記憶T細(xì)胞所清除.模型假定受感染細(xì)胞的數(shù)量與病毒的數(shù)量成正比,效用細(xì)胞探測(cè)和破壞受感染細(xì)胞的概率PE與受感染細(xì)胞的數(shù)量成正比,推出PE=pV,其中p是一個(gè)常數(shù).根據(jù)文獻(xiàn)[2]的證據(jù),記憶細(xì)胞積極參與免疫反應(yīng),因此假設(shè)記憶細(xì)胞也殺死感染細(xì)胞.類似于效用細(xì)胞的作用,記憶細(xì)胞探測(cè)和破壞受感染細(xì)胞的概率為qV,其中q是一個(gè)常數(shù).效用細(xì)胞和記憶細(xì)胞受病毒刺激由一個(gè)恒定的天然細(xì)胞庫N而產(chǎn)生,其速率分別為sEV和sBV.效用細(xì)胞按常數(shù)率μE衰減,而記憶細(xì)胞維持內(nèi)穩(wěn)態(tài)受邏輯規(guī)律機(jī)制的影響.

在2005年,文獻(xiàn)[14]在文獻(xiàn)[15]構(gòu)造的一個(gè)基本TIV模型的基礎(chǔ)上,僅考慮體液免疫的情況下,構(gòu)建了下列的病毒免疫模型

這個(gè)模型假定未感染T細(xì)胞以恒定的速率sT從體內(nèi)得到補(bǔ)充,其自然預(yù)期壽命為1/μT天.細(xì)胞因接觸病原體(病毒)而感染,并以k1V的速度轉(zhuǎn)化為受感染細(xì)胞.感染細(xì)胞以常數(shù)率μI自然死亡.細(xì)胞的死亡導(dǎo)致每一個(gè)被感染的細(xì)胞釋放N個(gè)病原體,這些病原體在血液中有一個(gè)預(yù)期壽命1/μV.病原體要么死亡，要么成功感染新細(xì)胞.病原體被免疫系統(tǒng)以k2B的速度清除.病原體特異性淋巴細(xì)胞與病原體接觸后以sBV的速度增殖,并以μB速率自然死亡.這個(gè)模型隨后又被文獻(xiàn)[22]進(jìn)一步擴(kuò)充成一個(gè)時(shí)滯系統(tǒng).

在2010年,一個(gè)類似于模型(1.2)的TIVB模型被文獻(xiàn)[10]所考慮.二者的差異是文獻(xiàn)[10]在考慮免疫細(xì)胞(B細(xì)胞)的增殖時(shí),認(rèn)為B細(xì)胞的增殖速率就是sBV,與B細(xì)胞無關(guān).從而,將上述模型(1.2)中的第四個(gè)方程改為如下方程

模型(1.2)后來被文獻(xiàn)[6]和文獻(xiàn)[23]擴(kuò)展成具有一般感染率的如下模型：

其中,新的參數(shù)sI表示受感染細(xì)胞產(chǎn)生游離病毒的速率常數(shù),ψ(T,V)表示感染的發(fā)生率,ψ是一個(gè)滿足一定條件的二元函數(shù).

在2015年,在考慮了潛在感染的前提下,文獻(xiàn)[7]將上述TIVB模型擴(kuò)充為如下具有Beddington-DeAngelis功能響應(yīng)的TLIVB模型：

其中,新的參數(shù)a和b都是正常數(shù),1?α和α分別表示一個(gè)未感染的細(xì)胞在感染后變成潛伏感染和感染細(xì)胞的概率(0<α<1),潛在被感染細(xì)胞L以常數(shù)率μL自然死亡,并以常數(shù)率δ轉(zhuǎn)化成感染細(xì)胞.

為了同時(shí)研究CTL免疫與抗體免疫的影響,文獻(xiàn)[21]和[1]基于一些已有的模型構(gòu)建了如下具有Beddington-DeAngelis功能響應(yīng)的TIVEB模型

與此同時(shí),文獻(xiàn)[9]構(gòu)建了具有一般形式的TIVEB免疫病毒模型

其中,新的函數(shù)f(T,I,V)描述了易感T細(xì)胞被感染的發(fā)生率,是一個(gè)滿足一定條件的功能函數(shù),包含了感染率的各種形式.

綜觀以上模型發(fā)現(xiàn),所有的模型在構(gòu)建抗體免疫動(dòng)力學(xué)時(shí),都假定B細(xì)胞以線性性自然增殖,但這似乎是不太合理的.因?yàn)槲覀冎?由于個(gè)體的差異,每個(gè)人的免疫能力是不一樣的,這意味著在受到病毒刺激的情況下,病毒誘發(fā)的B細(xì)胞增殖不可能是線性增長的.

基于以上考慮,本文將以飽和增長的形式構(gòu)建B細(xì)胞的動(dòng)力學(xué).同時(shí),考慮到疫苗的誘導(dǎo)作用和藥物的治療作用,將建立如下的HIV病毒控制模型：

其中,新的參數(shù)u1,u2分別表示疫苗的誘導(dǎo)力和治療艾滋病藥物PI對(duì)病毒的抑制力,0≤ui≤1,i=1,2.接種疫苗不僅會(huì)人為激活抗體的形成,而且會(huì)由此降低健康T細(xì)胞被感染的風(fēng)險(xiǎn),因此,疫苗的作用會(huì)同時(shí)影響T細(xì)胞,I細(xì)胞及B細(xì)胞動(dòng)力學(xué).ui=1意味著接種或治療完全有效,ui=0意味著沒有接種或沒有施加治療(i=1,2).

當(dāng)不施加疫苗和藥物治療時(shí),上述控制系統(tǒng)簡化為如下動(dòng)力系統(tǒng)：

以上模型中的所有參數(shù)都是正數(shù),且a<1,初始狀態(tài)T(0),I(0),V(0)和B(0)皆為非負(fù)數(shù).此外,基于生物學(xué)意義,我們總假定

2 動(dòng)力系統(tǒng)的穩(wěn)定性分析

進(jìn)一步,在R0>1時(shí),可得該系統(tǒng)唯一的無免疫地方病平衡點(diǎn)其中,

在HB>0且R1>1時(shí),可得系統(tǒng)(1.9)唯一的免疫地方病平衡點(diǎn)其中,

我們知道,R0越小,病毒越不容易傳播.從以上R0的結(jié)果看,若能降低感染率,則可以降低病毒傳播的風(fēng)險(xiǎn).

2.1 無病平衡點(diǎn)的穩(wěn)定性

定理1當(dāng)R0<1時(shí)，無病平衡點(diǎn)是局部漸近穩(wěn)定的；當(dāng)R0>1時(shí)，無病平衡點(diǎn)是不穩(wěn)定的.

證明系統(tǒng)(1.9)在無病平衡點(diǎn)處的Jacobi矩陣為

對(duì)應(yīng)的特征方程為

若記其特征根分別為λ1,λ2,λ3,λ4,則顯然有

可以看出,λ3λ4>0?R0<1,這意味著當(dāng)R0<1時(shí),所有的特征根都是負(fù)實(shí)數(shù),故系統(tǒng)(1.9)的無病平衡點(diǎn)在R0<1時(shí)是局部漸近穩(wěn)定的,而在R0>1時(shí)是不穩(wěn)定的.

定理2當(dāng)R0<1時(shí),系統(tǒng)(1.9)的無病平衡點(diǎn)是全局漸近穩(wěn)定的.

證明定義一個(gè)Lyapunov函數(shù)

因此,當(dāng)R0<1時(shí),這意味著系統(tǒng)(1.9)的無病平衡點(diǎn)是全局漸近穩(wěn)定的.

2.2 無免疫地方病平衡點(diǎn)的穩(wěn)定性

定理3當(dāng)R0>1且HB>0時(shí),系統(tǒng)(1.9)的無免疫地方病平衡點(diǎn)在R1<1時(shí)是局部漸近穩(wěn)定的,在R1>1時(shí)是不穩(wěn)定的.

證明系統(tǒng)(1.9)在處的Jacobi矩陣為：

它的特征多項(xiàng)式為

其中,

顯然,ai>0,i=1,2,3.

由特征多項(xiàng)式可以得到其中一個(gè)特征根為

易知,當(dāng)HB>0時(shí),

其余特征根滿足如下方程：

又

因此,由Routh–Hurwitz定理知結(jié)論成立.

定理4當(dāng)R0>1且HB>0時(shí),系統(tǒng)(1.9)的無免疫地方病平衡點(diǎn)且

時(shí)是全局漸近穩(wěn)定的.

證明 定義一個(gè)Lyapunov函數(shù)

則

注意到

于是,

注意到

故,當(dāng)

2.3 免疫地方病平衡點(diǎn)的穩(wěn)定性

定理5當(dāng)HB>0且R1>1時(shí),系統(tǒng)(1.9)的免疫地方病平衡點(diǎn)是局部漸近穩(wěn)定的.

證明注意到,當(dāng)HB>0且R1>1時(shí),免疫地方病平衡點(diǎn)是唯一的,且系統(tǒng)(1.9)在免疫地方病平衡點(diǎn)處的Jacobi矩陣為

計(jì)算可得

于是,

其特征多項(xiàng)式為

其中,

注意到

這導(dǎo)致

于是,

定理6當(dāng)HB>1且R1>1時(shí),系統(tǒng)(1.9)的免疫地方病平衡點(diǎn)是全局漸近穩(wěn)定的.

證明注意到,當(dāng)HB>0且R1>1時(shí),免疫地方病平衡點(diǎn)是唯一的,且在免疫作用下,由此可知,當(dāng)且僅當(dāng)時(shí),B取得最小值即,在免疫作用下,恒有

定義一個(gè)Lyapunov函數(shù)

則有

因?yàn)?/p>

所以

3 最優(yōu)治療策略

為研究接種和藥物治療AIDS的有效性,我們將極小化感染細(xì)胞和病毒的總量,并使接種和藥物治療的代價(jià)(成本)最小.控制變量u1代表接種的有效率,u2代表藥物對(duì)HIV病毒的治療效果,ui∈[0,1],i=1,2.u1(t)=1表示完全有效的接種,u1(t)=0表示完全無效的接種,或者說無接種?u2(t)=1表示完全有效的治療,u1(t)=0表示完全無效的治療,或者說無治療.

最優(yōu)控制問題描述為

并使之滿足控制系統(tǒng)(1.8),其中,正常數(shù)αi刻畫控制變量ui的代價(jià)(成本),i=1,2,u=(u1,u2).我們將尋找最優(yōu)控制對(duì)使得

3.1 最優(yōu)控制的存在性

定理7對(duì)最優(yōu)控制問題(1.8)+(3.1),一定存在一個(gè)最優(yōu)控制對(duì)使得J(u*)=

證明為證明存在性,按文[8]的定理III.4.1,需驗(yàn)證下列5個(gè)條件:(1)容許控制和相應(yīng)的狀態(tài)變量的集合非空?(2)容許控制集U是凸閉集?(3)狀態(tài)系統(tǒng)的右邊關(guān)于狀態(tài)變量和控制變量都是有界的?(4)目標(biāo)函數(shù)中的被積函數(shù)關(guān)于容許控制U是凸的?(5)存在常數(shù)c1,c2>0和b>1,使得目標(biāo)函數(shù)中的被積函數(shù)有上界

首先,由前面關(guān)于系統(tǒng)(1.9)的動(dòng)力學(xué)討論知條件(1)和(3)成立.其次,由定義知容許控制集非空,且目標(biāo)函數(shù)中的被積函數(shù)在U上是凸函數(shù).最后,不難知道

其中,c1依賴于I和V的上界,c2可取α1與α2中的最大值的2倍,b可以取任一大于2的實(shí)數(shù).因此,最優(yōu)控制問題(1.8)+(3.1)一定有解.

為便于得到最優(yōu)控制問題(1.8)+(3.1)的最優(yōu)性條件,記Hamilton函數(shù)H(T,I,V,B;u;λ1,λ2,λ3,λ4)為

其中,λi(i=1,2,···,4)是協(xié)態(tài)變量.由Pontryagin極大值原理,可得如下定理8.

定理8若是最優(yōu)控制問題(1.8)+(3.1)的最優(yōu)控制對(duì),T*,I*,V*,B*是相應(yīng)的最優(yōu)軌道,則存在協(xié)態(tài)變量λi(i=1,2,···,4),使得,除控制系統(tǒng)(1.8)成立外,還滿足下列條件：

(i)協(xié)態(tài)方程：

(ii)最優(yōu)性條件:

這意味著

(iii)橫截條件：

最優(yōu)性系統(tǒng)由具有初始狀態(tài)的控制系統(tǒng)(1.8),結(jié)合帶有橫截條件的協(xié)態(tài)方程(3.2),并跟最優(yōu)控制的表達(dá)式(3.3)共同組成.因此,最優(yōu)控制問題(1.8)+(3.1)的最優(yōu)性系統(tǒng)是

其中,

注1利用文獻(xiàn)[27]提供的方法,類似可以證明：對(duì)充分小的tf,最優(yōu)性系統(tǒng)(3.4)存在唯一的解.

3.2 數(shù)值仿真

由于最優(yōu)性系統(tǒng)是非線性的,因而很難獲得最優(yōu)控制問題的解析解.本文將用梯度投影法對(duì)最優(yōu)控制問題(1.8)+(3.1)進(jìn)行數(shù)值模擬.數(shù)值模擬所采用的軟件是MATLAB.對(duì)控制系統(tǒng)(1.8)中普遍存在的參數(shù)將參照文獻(xiàn)[3,4,16,24,27]中的取值(范圍)進(jìn)行確定,新的參數(shù)sB和a將利用文獻(xiàn)[20]中的數(shù)據(jù),并運(yùn)用文獻(xiàn)[25]提供的方法結(jié)合最小二乘法進(jìn)行擬合獲得.所有參數(shù)的取值(范圍)如表1所示.

表1 參數(shù)意義及其取值表

在具體的數(shù)值模擬中,將實(shí)際選擇參數(shù)如下：μT=0.02,μI=0.25,μV=2.1,μB=0.025,k1=0.00026,k2=0.023,sT=6,sB=1,a=0.5,N=150,并取初始狀態(tài)為T(0)=200,I(0)=1,V(0)=2,B(0)=0.5,治療周期為90天.同時(shí),假定接種與施藥的成本并不高.事實(shí)上,模擬結(jié)果顯示,在高成本下(提高成本1000倍),雙控的效果與單純的藥物治療,即u2控制相當(dāng).因此,為比較方便起見,我們只給出在較低成本下雙控制與單控制的模擬結(jié)果.

圖1 描述的是在疫苗誘導(dǎo)和藥物治療雙控制作用下的最優(yōu)控制結(jié)果.圖2描述的是在疫苗誘導(dǎo)單控制作用下的最優(yōu)控制結(jié)果.圖3描述的是在藥物治療單控制作用下的最優(yōu)控制結(jié)果.由于我們最感興趣的是抗體免疫與藥物治療對(duì)感染細(xì)胞和病毒的影響,因此,我們僅關(guān)注最優(yōu)控制下感染細(xì)胞和病毒的變化.從以上各圖可以看出,在疫苗有效的情況下,單獨(dú)的疫苗誘導(dǎo)控制的作用效果幾乎與雙控制下的效果一樣,說明疫苗誘導(dǎo)下抗體免疫具有更好的抗HIV效果,即使不配合其它抗病毒藥物治療也會(huì)極大地增加抵御AIDS風(fēng)險(xiǎn),甚至最終戰(zhàn)勝AIDS.從圖2,或圖1可以看出,在抗體免疫作用下,感染細(xì)胞I和病毒V的濃度很快在抗體的作用下迅速降低,并保持在較低水平,直至消亡.但從圖3卻發(fā)現(xiàn)一個(gè)比較奇特的現(xiàn)象,即在單藥物治療的情況下,雖然在治療的后期,感染細(xì)胞和病毒的濃度最終被控制在一個(gè)較低的水平,但在用藥初期,感染細(xì)胞和病毒的濃度有明顯的繼續(xù)上升的趨勢(shì),甚至病毒的濃度一度比不施加任何控制的情況下的濃度還要高,這是否是因?yàn)樗幬锏拇碳ぷ饔脤?dǎo)致了病毒短時(shí)間強(qiáng)力增強(qiáng)呢？這個(gè)問題有待得到臨床驗(yàn)證.

圖1 雙控制下健康細(xì)胞、感染細(xì)胞、病毒、抗體細(xì)胞及疫苗和藥物有效性動(dòng)力學(xué)性態(tài)

圖2 疫苗控制下健康細(xì)胞、感染細(xì)胞、病毒、抗體細(xì)胞及疫苗有效性動(dòng)力學(xué)性態(tài)

圖3 藥物控制下健康細(xì)胞、感染細(xì)胞、病毒、抗體細(xì)胞及藥物有效性動(dòng)力學(xué)性態(tài)