鈣衛蛋白在自身免疫性疾病中的研究進展

楊曉晴 樊省廉 鄧坤

摘要：鈣衛蛋白是一種由S100A8與S100A9蛋白聚合形成的異源二聚體，主要在中性粒細胞、單核、巨噬細胞中表達，具有促進炎癥反應的作用，在血液、糞便、尿液、關節液等體液及黏膜皮膚、腎臟等組織中均可檢測到，炎癥性腸病、類風濕性關節炎、脊柱關節炎、系統性紅斑狼瘡等自身免疫性疾病均可見鈣衛蛋白表達升高，其中以糞鈣衛蛋白與炎癥性腸病的相關性研究得較為深入。鈣衛蛋白在自身免疫性疾病中作用的闡明將為自身免疫性疾病的診治提供新的思路。

關鍵詞：鈣衛蛋白;S100A8/A9;MRP8/14;自身免疫性疾病

【中圖分類號】R446.62 【文獻標識碼】A 【文章編號】1673-9026（2021）08-369-01

鈣衛蛋白屬于S-100樣蛋白家族，是由S100A8（MRP8/鈣衛蛋白a）與S100A9（MRP14/鈣衛蛋白b）形成的異源二聚體蛋白復合物，具有抗微生物活性、調節炎癥過程、誘導惡性細胞凋亡的作用，可用于自身免疫性疾病、腫瘤、心血管疾病等的診斷及病情評估，在血液、糞便、尿液、關節液等體液及組織中均可檢測到，目前以其在自身免疫性疾病中應用最為廣泛。現本文就鈣衛蛋白在自身免疫性疾病中的作用予以綜述。

1.鈣衛蛋白的結構及其在炎癥反應中的作用機制

S-100樣蛋白屬于EF-hand結構蛋白，EF-Hand結構包括兩個α螺旋和中間一個非螺旋結構的環狀區域，環狀區域為鈣離子結合環，通過主、側鏈上的氧原子提供電子與Ca2+結合，從而形成鈣離子結合蛋白。鈣衛蛋白由S100A8與S100A9聚合而成，兩者面對面地排列，螺旋結構聚集在一起形成疏水區，短β片反平行排列，β片間形成的氫鍵將兩個EF環相連接，從而形成蛋白二聚體。鈣衛蛋白按功能分類屬于信號蛋白，主要通過鈣離子誘導蛋白構象變化，導致疏水區的靶蛋白結合位點暴露，從而發揮其信號調節功能[1]。

在炎癥反應中，鈣衛蛋白的表達既受到炎癥因子的調控，也能參與到炎癥反應的調節。S100A8與S100A9基因位于染色體1q21位置，分別具有3個外顯子，其中第2、3外顯子可編碼蛋白，調控S100A8與S100A9基因啟動子的轉錄因子CCAAT增強子結合蛋白α、CCAAT增強子結合蛋白β等的表達可受炎性因子的調控，炎性因子通過p38絲裂原活化蛋白激酶信號通路、蛋白激酶K信號通路等途徑，上調CCAAT增強子結合蛋白α、CCAAT增強子結合蛋白β等轉錄因子，轉錄因子與基因啟動子結合，導致鈣衛蛋白基因的表達上升[2]。鈣衛蛋白主要存在于細胞胞漿內，受到刺激時可轉移至細胞骨架及細胞膜上，當中性粒細胞死亡破壞時釋放出鈣衛蛋白，這可能是炎癥時組織及體液中鈣衛蛋白含量升高的原因，但也有研究認為細胞可以主動分泌鈣衛蛋白，導致炎癥反應中鈣衛蛋白水平升高。鈣衛蛋白釋放至細胞外后發揮其信號蛋白的功能，結合Toll樣受體4、晚期糖基化終末產物受體，與受體結合后可激活轉錄因子，從而促進細胞分泌炎癥因子 [3]。

2.鈣衛蛋白與自身免疫性疾病

2.1鈣衛蛋白與炎癥性腸病

炎癥性腸病主要包括潰瘍性結腸炎及克羅恩病，目前以消化內鏡檢查作為主要的診斷技術，炎癥性腸病患者糞鈣衛蛋白水平與腸道炎癥程度相關，息肉、結腸癌等疾病FC水平雖同樣可以升高卻顯著低于炎癥性腸病。活動期潰瘍性結腸炎患者的腸組織中大部分的粒細胞和巨噬細胞中均可發現鈣衛蛋白，在非炎癥性的腸道黏膜中，S100A8、S100A9存在于固有層中，而在炎癥黏膜中，不僅固有層，上皮層同樣可發現大量S100A8、S100A9表達[4]，提示炎癥性腸病患者糞鈣衛蛋白水平升高與腸組織炎癥細胞大量分泌鈣衛蛋白相關。

2.2鈣衛蛋白與自身免疫性關節炎

自身免疫性關節炎患者血清及關節液的鈣衛蛋白水平較健康對照組顯著升高[5]，并且較CRP更能反映疾病的活動性，研究發現CRP正常但關節影像學顯示疾病活動的患者較影像學緩解的患者，其鈣衛蛋白水平更高。不同疾病亞型血清鈣衛蛋白含量存在著差異，在幼年特發性關節炎中全身型患者高于其他亞型，強直性脊柱炎中周圍性關節炎患者高于單純軸性關節炎患者，另有研究發現，關節液中鈣衛蛋白水平較血清更高，糞鈣衛蛋白水平較高的強直性脊柱炎患者合并腸道病變克羅恩病的可能性更大，上述特點也提示了鈣衛蛋白水平與炎癥反應程度及炎癥部位具有很大相關性。

2.3鈣衛蛋白與系統性紅斑狼瘡

系統性紅斑狼瘡（SLE）患者血清、尿液中鈣衛蛋白水平高于健康對照組，鈣衛蛋白的升高與器官損害、疾病活動性相關，累及關節或腎臟時SLE患者的血清鈣衛蛋白較高，狼瘡性腎炎活動時尿液鈣衛蛋白水平和尿液/血清比值升高，腎組織中S100A8、S100A9mRNA表達水平升高也提示早期腎功能損害可能。SLE患者漿細胞樣樹突狀細胞、單核細胞和中性粒細胞可以合成鈣衛蛋白，免疫復合物刺激可上調細胞表面鈣衛蛋白水平，活化的多形核中性粒細胞吞噬免疫復合物的能力與S100A8/A9水平升高有關。

2.4鈣衛蛋白與川崎病

川崎病又名皮膚黏膜淋巴結綜合征，是一種兒童時期常見的自限性血管炎。川崎病患兒急性期出現冠狀動脈損害時血清鈣衛蛋白水平、單核細胞中鈣衛蛋白的表達水平顯著升高[6]，兒童時期患有巨型冠狀動脈瘤的患者成人后其鈣衛蛋白水平仍升高。血清鈣衛蛋白與循環內皮細胞數量呈正相關。

2.5鈣衛蛋白與其他自身免疫性疾病

研究發現系統性硬化、成人STILL病、葡萄膜炎、白塞病、IgA腎病[7]中血清鈣衛蛋白的表達水平升高，復發性阿弗他潰瘍活動期患者唾液鈣衛蛋白水平升高[8]。Nistala K等[9]發現青少年皮肌炎血清MRP8/14與疾病活動性相關，在皮肌炎肌肉組織中，CD68+巨噬細胞廣泛表達MRP8/14，人成肌細胞培養發現MRP8可導致MCP-1和IL-6的分泌。Pepper RJ等[10]通過對ANCA相關性血管炎患者研究發現，活動期、復發患者鈣衛蛋白水平升高，緩解期患者鈣衛蛋白水平下降卻未達到正常，腎活檢免疫組化檢查提示局灶性或半月形腎小球病變患者鈣保護素表達最高，而硬化患者鈣保護素表達最低。王鳳英等[11]發現過敏性紫癜患兒血清鈣衛蛋白表達量低于對照兒童，混合型過敏性紫癜患兒低于單純型患兒，過敏性紫癜患兒的鈣衛蛋白的表達量無性別差異。

綜上所述，鈣衛蛋白在多種自身免疫性性疾病不同體液中表達升高，且與疾病活動度相關，但其作用機制尚不十分明確，判斷疾病活動性的切點值尚無統一標準，上述問題的闡明將為自身免疫性疾病的診治提供新的思路。

參考文獻：

[1]吁亭，趙宇威，余紹寧.EF-Hand蛋白研究進展[J].生物物理學，2013（1）：1-10.

[2]鄒燕桃，郭勇，唐瀅，等.人類S100A8/A9基因的轉錄調控[J].生命的化學，2016，36（03）：293-297.

[3]王娟，李磊，羅海華，等.MRP8/MRP14誘導腹腔巨噬細胞釋放炎性細胞因子[J].南方醫科大學學報，2017，37（09）：1164-1170.

[4]李澤亮，于代友，陳雯，等.鈣衛蛋白在類風濕關節炎患者病情判斷中的意義[J].山西醫藥雜志，2015，44（22）：2693-2694.

[5]陳士芳，許瑜佳，殷麗娟，等.強直性脊柱炎患者血清及關節液中S100A8/9水平變化及意義[J].浙江醫學，2017，39（21）：1895-1897+1900.

[6] 胡靜，錢煒，李紅，等.川崎病患兒急性期單核細胞S100 A8/A9蛋白表達及其與冠狀動脈損害的關系[J].中國中西醫結合兒科學，2017，9（05）：386-389.

[7]張雪麗，劉翠華，張迎輝，等.血清S100A8/A9水平與IgA腎病患兒病變活動性的相關性[J].熱帶醫學雜志，2020，20（04）：521-524+561.

[8]強璐，王雨萌，徐林.唾液鈣衛蛋白水平與復發性阿弗他潰瘍活動期的關系[J].中華實用診斷與治療雜志，2019，33（05）：455-457.

[9] Kiran Nistala，Hemlata Varsani， Helmut Wittkowski， Thomas Vogl，Petra Krol， et al. Myeloid related protein induces muscle derived inflammatory mediators in juvenile dermatomyositis[J]. Arthritis Research & Therapy，2013，15（5）.

[10]Pepper Ruth J， Hamour Sally， Chavele Konstantia-Maria， et al. Leukocyte and serum S100A8/S100A9 expression reflects disease activity in ANCA-associated vasculitis and glomerulonephritis.[J]. Kidney international，2013，83（6）.

[11]王鳳英，黃路圣，徐康，等.鈣衛蛋白和晚期糖基化終末產物受體在兒童過敏性紫癜中的表達研究[J].南京醫科大學學報（自然科學版），2017，37（03）：364-367.