氨甲環酸與尖吻蝮蛇血凝酶對老年股骨轉子間骨折內固定手術止血效果比較

崔璨，高化，陳文韜，程晟，沈素，王寶軍

(首都醫科大學附屬北京友誼醫院1.西藥劑科，2.骨科，北京 100050)

股骨轉子間骨折占老年髖部骨折的約46.4%[1]，由于其病死率高、預后差常被稱為人生最后一次骨折[2]。閉合復位髓內釘內固定術是治療股骨轉子骨折首選的微創手術方法。因股骨轉子間周圍血運豐富，骨折及手術可導致大量失血，而失血性貧血又大大增加了手術并發癥的發生率以及死亡風險，因此有效地控制圍手術期出血問題，一直是臨床關注的熱點。目前，臨床上有多種藥物可以應用于手術止血，其中氨甲環酸和尖吻蝮蛇血凝酶是骨科大手術常用的兩種止血藥。曾有學者對兩種藥物在神經外科手術止血效果及安全性進行比較[3-4]，但是對骨科大手術兩種藥物的止血效果及安全性如何，筆者未見文獻報道。因此，2018年3月—2020年7月筆者觀察了兩種止血藥物對老年股骨轉子間骨折閉合復位髓內釘內固定術的止血效果及安全性，旨在為臨床提供參考。

1 資料與方法

1.1臨床資料 我院收治的股骨轉子間骨折患者100例。納入標準：①單側新鮮骨折；②行閉合復位髓內釘內固定術。排除標準：①多處骨折；②陳舊骨折；③病理性骨折；④有凝血障礙或存在抗凝禁忌；⑤非內固定手術治療患者。采用隨機數余數分組法將100例患者等分為氨甲環酸組和尖吻蝮蛇血凝酶組(簡稱血凝酶組)，每組50例。本研究通過本院倫理委員會批準，且簽署知情同意書。所有患者入院即完善血液實驗室檢查及心電圖，手術前完善超聲心動及雙下肢靜脈超聲檢查，手術后4 h內復查血常規、凝血功能，隨訪時段為患者住院開始至出院截止。 兩組患者年齡、性別、手術時間、住院時間及手術前末次血紅蛋白(Hb)、手術前末次紅細胞比容(hematocrit，Hct)均差異無統計學意義(P>0.05)，見表 1。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2治療方法 手術均由同一組醫生進行，手術方式為股骨轉子間骨折閉合復位髓內釘內固定術。手術過程：根據患者情況選擇全身麻醉或腰硬聯合麻醉方式，常規置患者于骨科牽引床復位滿意后消毒、鋪單，取股骨大轉子上切口，長約5 cm，依次切開皮膚，皮下筋膜，鈍性分開肌肉，依次置入股骨近端髓內釘、股骨頸螺旋刀片及遠端鎖釘，透視確認位置滿意后，逐層關閉傷口。氨甲環酸的使用方法采用共識[5]中推薦的靜脈聯合局部給藥：切皮前 30 min給予氨甲環酸(廣州白云山天心制藥股份有限公司，批準文號：國藥準字H20056987)1 g，靜脈滴注，關閉切口前將氨甲環酸1 g稀釋至20 mg·mL-1，于筋膜下及肌內注射。血凝酶組按照說明書，切皮前15 min單次緩慢靜脈注射尖吻蝮蛇血凝酶(北京康辰藥業股份有限公司，批準文號：國藥準字H20080633)2 U。

1.3觀察指標

1.3.1有效性指標 ①記錄兩組患者手術時間、用刻度針管精確記錄術中出血量。②記錄手術前末次Hb、Hct、紅細胞計數，手術后首次Hb、手術后Hb最低值、手術后第3天Hct。③輸血率(輸血標準參照《中國骨科手術圍手術期貧血診療指南》[6])：Hb<70 g·L-1；或者Hb≥70 g·L-1但出現嚴重貧血癥狀；兩組由同一醫師判斷是否需要輸血及輸血量)。④輸血量；失血量計算：根據Gross線性方程[7]計算患者全身血容量(predicted blood volume，PBV)：PBV=k1×身高(m)3+k2×體質量(kg)+k3，其內中：男，k1=0.366 9，k2=0.032 19，k3=0.604 1；女，k1=0.356 1，k2=0.033 08，k3=0.183 3；總紅細胞丟失量(總失血量)=手術前血容量(PBV)×(手術前Hct-手術后Hct)；顯性紅細胞丟失量(顯性失血量)=(術中失血量+手術后引流量)×(手術前Hct+手術后Hct)/2；隱性紅細胞丟失量(隱性失血量)=總紅細胞丟失量-顯性紅細胞丟失量+異體血輸入紅細胞量。

1.3.2安全性指標 ①手術后4 h內復查凝血功能：包括凝血酶原時間( prothrombin time，PT)、活化部分凝血活酶時間( activated partial thromboplastin time，TAPT)、手術后纖維蛋白原( fibrinogen，Fbg)、D-二聚體；②手術后24 h內頭暈、頭痛、復視、疲乏等不良反應；③嚴重不良事件：顱內血栓形成、肺栓塞、深靜脈血栓、皮下血腫、全身變態反應等。

2 結果

2.1圍手術期失血量及輸血情況比較 兩組術后Hb變化值(手術前末次Hb與術后Hb最低值之差，△Hb)、顯性紅細胞丟失量、輸血率均差異無統計學意義。氨甲環酸組術后隱性紅細胞丟失量顯著少于血凝酶組(P<0.01)，輸血量顯著少于血凝酶組(P<0.05)，見表2。

表2 兩組患者圍手術期失血量及輸血情況比較

2.2凝血功能比較 術后4 h內復查凝血功能，兩組PT、APTT及Fbg水平基本相同，差異無統計學意義(P>0.05)，血凝酶組D-二聚體顯著高于氨甲環酸組(P<0.01)，見表3。

表3 兩組患者術后凝血功能比較

2.3術后不良事件 氨甲環酸組術后1例主訴頭暈、血凝酶組有1例譫妄，均在第2天消失。氨甲環酸組出現4例嚴重不良事件，其中包含1例新發腦梗死，血凝酶組出現2例嚴重不良事件，兩組不良事件總發生率差異無統計學意義(χ2=0.54，P>0.05)。研究期間，全部患者均未出現全身變態反應，手術切口愈合良好，無皮下血腫、感染和切口裂開等情況出現。見表4。

表4 兩組患者術后不良事件比較

3 討論

轉子間骨折有較大的松質骨骨折創面且骨折部位血運豐富，血液大量進入組織間隙，存儲于軟組織、肌肉、關節囊，從而造成不可見的失血，即隱性失血。體內血液凝固過程可分為：第一步，凝血酶原激活物的形成；第二步，凝血酶原激活；第三步，不溶于水的纖維蛋白網狀結構形成。氨甲環酸是一種抗纖溶藥物，其與纖溶酶原的賴氨酸結合位點具有高親和性，可封閉纖維蛋白結合的能力，導致纖溶活性降低，從而發揮止血作用。尖吻蝮蛇血凝酶是一種動物來源的蛋白酶類止血藥，可水解血纖蛋白原為血纖蛋白，且不影響機體正常的止血功能網。從作用機制上分析，氨甲環酸能夠抑制早期纖溶反應，尖吻蝮蛇血凝酶能促進凝血過程中第三階段纖維蛋白的形成[8]，兩者從不同方式推動凝血過程，減少出血。

髓內固定手術操作不可避免地破壞骨髓腔，骨碎屑、脂肪等進入血液引起了毛細血管堵塞，激活了纖溶系統，導致纖維蛋白被大量分解，造成轉子骨折隱性出血增加。本研究氨甲環酸組隱性失血量明顯少于血凝酶組(P<0.01)，證明氨甲環酸的抗纖溶作用能夠有效減少隱性失血，這一結果與國內外研究結果相一致[9-11]。氨甲環酸組平均輸血量顯著少于血凝酶組(P<0.05)，但兩者輸血率差異無統計學意義(P>0.05)，筆者認為這與老年髖部骨折患者基礎心肺功能較差，臨床醫生適當放寬輸血指征以保持較高 Hb幫助患者順利度過圍手術期有關，但相比之下氨甲環酸組輸血量有所減少，證實氨甲環酸用于轉子骨折手術止血有效。

住院期間氨甲環酸組1例術后15 h突發右側肢體無力，頭部CT確診為左側基底節區大面積梗死；氨甲環酸組和血凝酶組各出現1例術后心肌酶升高、心肌缺血表現患者。筆者認為，本研究納入的人群存在高齡、應激、合并多種慢性病特點，術后極易出現各種并發癥，不良事件發生的原因存在多種解釋，無法確立與藥物使用的因果關系，本研究結果兩組不良事件整體發生率差異無統計學意義。

轉子間骨折常規使用達肝素鈉每日1次皮下給藥預防靜脈血栓形成，給藥時機自入院用至術后14 d，如提前出院則轉為口服抗凝藥。低分子肝素手術前12 h停用，術后12 h無明顯出血重新啟用。兩組術后4 h內復查PT、APTT差異無統計學意義，且均值在正常范圍，表明兩組止血藥物不影響正常凝血功能。氨甲環酸組有2例、血凝酶組有1例術后下肢肌間靜脈血栓形成，發生在手術后第4及第8天，均已超過了氨甲環酸和尖吻蝮蛇血凝酶在體內的各自的半衰期1.9 h及2.5 h，推測血栓的發生與止血藥物無關，且筆者未見到氨甲環酸和尖吻蝮蛇血凝酶血栓形成文獻報道，因此術中應用相對安全。

本研究受樣本量的限制，并未將氨甲環酸劑量和給藥途徑作為主要研究對象，實際上臨床研究中還有不同劑量、給藥途徑、給藥時機的用法，可擴大樣本量后將其作為后續研究課題進一步探究。

本研究通過比較氨甲環酸和尖吻蝮蛇血凝酶在股骨轉子間骨折術中、手術后止血效果發現，相對尖吻蝮蛇血凝酶，氨甲環酸切皮前靜脈給藥聯合縫合前局部給藥能夠減少手術后隱性出血量，減少輸血量，為老年髖部骨折術中較理想的新型止血藥物。