艾司西酞普蘭與舍曲林治療抑郁癥的療效與安全性的Meta分析

張雄，張靈麗，姜蕊琪

(內蒙古自治區呼倫貝爾市精神衛生中心，呼倫貝爾 022150)

抑郁癥以持續情緒低落和認知功能障礙為臨床特征，主要包括情緒焦躁、快感缺失、睡眠障礙和反復自殺念頭等[1]。據美國精神病協會調查顯示其終生患病率約為17%[2]。選擇性5-羥色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)再攝取抑制藥(selective serotonin reuptake inhibitor，SSRI)對抑郁癥具有良好的有效性和安全性，是臨床治療抑郁癥的一線藥物。艾司西酞普蘭為消旋西酞普蘭的單一S-對映體，對5-HT再攝取抑制作用強于西酞普蘭，具有起效快、效果穩定的特點[3]；舍曲林為強效神經元SSRI，可通過選擇性抑制中樞神經系統對5-HT的再攝取，使突觸間隙中5-HT濃度增高，從而發揮抗抑郁作用，具有療效顯著、安全性好、耐受性強的特點[4]。國內2014年發表的一項關于艾司西酞普蘭與舍曲林治療中國老年抑郁癥患者的系統評價僅對年齡>60歲的老年抑郁癥患者進行了分析，且評價中納入的隨機對照試驗(randomized controlled trial，RCT)數量較少[5]。目前筆者尚未見國內外關于艾司西酞普蘭與舍曲林治療抑郁癥的療效與安全性的Meta分析。因此，本研究納入符合標準的所有年齡段人群，分析比較上述兩種藥物的療效與安全性，為不同年齡患者的臨床用藥提供循證參考。

1 資料與方法

1.1納入與排除標準

1.1.1研究類型 國內外公開發表的艾司西酞普蘭與舍曲林治療抑郁癥的RCT。語種限定為中文和英文。

1.1.2研究對象 符合《精神疾病診斷和統計手冊(第4版)》[6]或《中國精神障礙分類與診斷標準(CCMD-3)》[7]或《ICD-10 精神與行為障礙分類》[8]或漢密爾頓抑郁量表(Hamilton depression scale，HAMD)[9]的診斷標準。患者性別、年齡不限。排除合并嚴重軀體疾病、腦器質性疾病和其他精神疾病的患者，正在服用其他抗抑郁藥或抗精神病藥的患者，有藥物濫用史的患者，有明顯自殺傾向的患者。

1.1.3干預措施 艾司西酞普蘭組：給予艾司西酞普蘭口服治療；舍曲林組：給予舍曲林口服治療。

1.1.4結局指標 ①療效指標為總有效率和痊愈率。療程結束后，HAMD減分≥50%為有效；HAMD≤7分或減分率≥75%為痊愈。總有效率=(有效病例數+痊愈病例數)/總病例數×100%；痊愈率=痊愈病例數/總病例數×100%。②治療過程中患者的HAMD評分。③安全性指標包括惡心、頭痛頭暈、心動過速、食欲減退、便秘、口干等不良反應發生率。

1.1.5排除標準 ①重復發表的研究；②回顧性研究；③無法獲得全文的研究；④無法提供完整數據信息以進行定量分析的研究。

1.2文獻檢索策略 計算機檢索PubMed、Embase、Cochrane Library、中國知網、中國生物醫學文獻數據庫、萬方數據庫、維普全文數據庫。以 “escitalopram、sertraline、depression disorder”為英文檢索詞，以“艾司西酞普蘭、舍曲林、抑郁”為中文檢索詞。檢索時間截至2019年5月。

1.3文獻篩選與資料提取 兩名評價員按照納入與排除標準獨立篩選文獻、提取資料并進行交叉核對，如遇分歧則由第三名評價員協助裁定。資料提取內容包括：第一作者、發表年份、樣本量、年齡、干預措施、治療劑量、療程、結局指標等。

1.4質量評價 采用Cochrane系統評價員手冊5.3推薦的偏倚風險評估工具對納入的文獻進行質量評價，主要包括：選擇偏倚，實施偏倚，測量偏倚，隨訪偏倚，報告偏倚，其他偏倚。對上述每條指標采用低偏倚風險、偏倚風險不確定、高偏倚風險進行判定[10]。

1.5統計學方法 采用Cochrane協作網推薦的RevMan 5.3版軟件對數據進行Meta分析。計數資料采用相對危險度(RR)作為統計效應量，并計算95%置信區間(CI)。研究間的異質性采用χ2檢驗進行識別，若無異質性(P>0.05，I2≤ 50%)，采用固定效應模型進行分析，反之則采用隨機效應模型進行分析。采用倒漏斗圖對可能存在的發表偏倚進行分析。

2 結果

2.1文獻檢索結果 嚴格按照檢索策略，初步得到529篇文獻，通過閱讀標題、摘要及全文，最終納入26篇RCT(圖1)，合計1987例患者，其中治療組996例，對照組991例。各研究艾司西酞普蘭組與舍曲林組基線情況具有可比性。納入研究的基本信息見表1。

圖1 文獻篩選流程

表1 納入研究基本信息

2.2質量評價 納入的研究中有24項提及了隨機序列的生成；15項研究提及了分配隱藏；12項研究提及了對研究者和受試者施盲；24項研究結局指標數據較完整；所有研究均未提及其他偏倚。納入研究的偏倚風險見圖2，3。

圖2 偏倚風險圖

圖3 偏倚風險條形圖

2.3Meta分析結果

2.3.1總有效率 25項研究[11，13-36]報道了總有效率，合計1921例患者，各研究間無顯著異質性(P=1.00，I2=0%)，采用固定效應模型進行分析。Meta分析結果顯示，艾司西酞普蘭組的總有效率高于舍曲林組，差異有統計學意義[RR=1.05，95%CI(1.02，1.09)，P=0.004]。此外，對于老年患者，艾司西酞普蘭的總有效率顯著高于舍曲林[RR=1.07，95%CI(1.01，1.14)，P=0.02]。見圖4。

圖4 艾司西酞普蘭與舍曲林治療抑郁癥總有效率的Meta分析森林圖

2.3.2痊愈率 22項研究[11，13，15-23，25-28，30-36]報道了痊愈率，合計1723例患者，各研究間無顯著異質性(P=1.00，I2=0%)，采用固定效應模型進行分析。Meta分析結果顯示，艾司西酞普蘭組的痊愈率高于舍曲林組，差異有統計學意義[RR=1.12，95%CI(1.02，1.24)，P=0.02]。然而，對于老年患者，上述兩種藥物治療抑郁癥的痊愈率相當(P>0.05)。見圖5。

圖5 艾司西酞普蘭與舍曲林治療抑郁癥痊愈率的Meta分析森林圖

2.3.3治療2周末HAMD評分 19項研究[11-21，25-29，31，33-34]報道了兩組患者治療2周末的HAMD評分，合計1363例患者，各研究間存在顯著異質性(P<0.000 01，I2=81%)，采用隨機效應模型進行分析。Meta分析結果顯示，艾司西酞普蘭組患者HAMD評分低于舍曲林組，差異有統計學意義[MD=-1.21，95%CI(-2.03，-0.39)，P=0.004]。然而，分別采用上述兩種藥物治療2周后，老年患者的HAMD評分差異無統計學意義(P>0.05)。見圖6。

圖6 艾司西酞普蘭與舍曲林治療抑郁癥2周后患者HAMD評分的Meta分析森林圖

2.3.4治療結束后HAMD評分 20項研究[11-21，25-31，33-34]報道了兩組患者治療結束后的HAMD評分，合計1409例患者，各研究間存在顯著異質性(P<0.000 01，I2=75%)，采用隨機效應模型進行Meta分析。結果顯示，治療結束后艾司西酞普蘭組患者HAMD評分低于對照組[MD=-0.82，95%CI(-1.50，-0.13)，P=0.02]。然而，治療結束后，兩組老年患者的HAMD評分差異無統計學意義(P>0.05)。見圖7。

圖7 艾司西酞普蘭與舍曲林治療抑郁癥結束后患者HAMD評分的Meta分析森林圖

2.3.5不良反應發生率 兩組患者的主要不良反應包括惡心、頭痛頭暈、心動過速、食欲減退、便秘、口干等。經異質性檢驗，均采用固定效應模型進行分析。各不良反應發生率的Meta分析結果見表2，艾司西酞普蘭組患者惡心和頭痛頭暈的發生率均低于舍曲林組，而兩組患者心動過速、食欲減退、便秘、口干的發生率差異無統計學意義(P>0.05)。

表2 艾司西酞普蘭與舍曲林治療抑郁癥不良反應發生率的Meta分析結果

2.4發表偏倚分析 對報道總有效率的25項研究、痊愈率的22項研究進行分析，以效應值RR為橫坐標、SE(log[RR])為縱坐標繪制倒漏斗圖，如圖8所示，各散點均勻分布于無效線兩側且均落在可信限內，表明本研究無顯著發表偏倚，結果較可靠。

圖8 總有效率(A)和痊愈率(B)的倒漏斗圖

3 討論

抑郁癥是一種常見精神疾病，據世界衛生組織統計，在全球范圍內超過3億人患有抑郁癥[37]。SSRI選擇性作用于5-HT的再攝取過程，不良反應少，耐受性好，已廣泛應用于抑郁癥的臨床治療[38]。艾司西酞普蘭與舍曲林均為臨床常用SSRI，隨著臨床使用量的不斷增加，有必要對兩種藥物治療抑郁癥的有效性和安全性進行系統評價。

本研究采用Meta分析方法，納入符合標準的所有年齡段人群，以總有效率、痊愈率、HAMD評分、不良反應發生率為結局指標，系統評價了艾司西酞普蘭與舍曲林治療抑郁癥的療效和安全性，與現有研究比較，可為除老年患者外的其他年齡人群提供臨床用藥參考。結果顯示，艾司西酞普蘭的總有效率和痊愈率顯著高于舍曲林，發表偏倚分析保證了結論的可靠性。治療2周后，艾司西酞普蘭組患者的HAMD評分顯著低于舍曲林組，即艾司西酞普蘭起效更快。治療結束后，艾司西酞普蘭組患者的HAMD評分顯著低于舍曲林組。在不良反應發生率方面，艾司西酞普蘭組患者惡心和頭痛頭暈發生率均低于舍曲林組，差異有統計學意義，而心動過速、食欲減退、便秘、口干等發生率差異無統計學意義。此外，對于老年患者，本研究結果顯示艾司西酞普蘭總有效率顯著高于舍曲林，而兩者的治療痊愈率相當。艾司西酞普蘭抑制5-HT再攝取的強度為舍曲林的9倍、受體選擇性為舍曲林的40倍，與本研究所得結果一致[39]。

受語言限制，本次Meta分析的文獻檢索未覆蓋全球所有數據庫，從而可能影響分析的全面性；另外，符合納入標準的研究均為中文文獻，文獻質量不高，可能會影響此次系統評價的可靠性。