腎功能亢進患者使用美羅培南治療非脫羧勒克菌感染的藥學監護

肖金寶，翟麗杰，張新茹，柴勁，付秀娟， 肖芳

(吉林大學第二醫院藥學部，長春 130000)

腎臟代謝是藥物排泄的主要途徑。腎功能異常對藥物代謝的影響是確定給藥劑量時需考慮的重要因素。近年來，腎功能亢進(augmented renalclearance，ARC)對藥物治療效果產生的影響開始引起關注。ARC表現為腎功能增強，肌酐清除率增加，大于130 mL·min-1·(1.73 m2)-1[1]，在重癥患者中發生概率大[2]。美羅培南是一種廣譜的碳青酶烯類抗菌藥物，對繁殖期和靜止期細菌均有強大殺菌活性，用于治療多重耐藥菌引起的感染。它是時間依賴性抗菌藥物，清除半衰期>最小抑菌濃度時間(%T>MIC)，存在抗菌后效應(postantibiotic effect，PAE)，藥動學/藥效學理論及蒙特卡洛模擬法證實，對于時間依賴性抗菌藥物，延長每次給藥時間可以使得%T>MIC，提高抗菌效果[3]。因此臨床應用該類藥物時理論上可適當延長藥物給藥間隔時間，采取每日2或3次的給藥方案。本文中該患者存在ARC，由于腎臟清除增加，在治療非脫羧勒克菌中美羅培南使用常規劑量無法達到治療目標，因此該ARC患者需要調整美羅培南的給藥劑量[4]。美羅培南大劑量、長療程和高血藥濃度會增加不良反應的發生概率，因此，針對該患者應密切監護臨床情況，可通過血藥濃度監測[5]確定治療的有效性及降低其發生不良反應。

1 病例概況

2 主要治療經過

手術后第1天患者體溫38.5 ℃，飲食、睡眠差，腎功能：肌酐55 μmol·L-1，尿素氮5.69 mmol·L-1，停用克林霉素。2018年10月21日患者體溫38.8 ℃，咳嗽咯痰，睡眠尚可，飲食差，切口處紅、腫痛、皮溫高并有少量滲液，用70%乙醇擦去切口表面滲出液，用拭子深入潰瘍基底部取分泌物培養。腎功能：肌酐52 μmol·L-1，尿素氮4.94 mmol·L-1。2018年10月24日患者體溫38.9 ℃，咳嗽咯痰，切口腫痛、皮溫高并有血性滲液，切口邊緣皮膚暗紅。血常規：白細胞計數17.5×109·L-1，中性粒細胞百分比92.1%，血紅蛋白106 g·L-1；腎功能：肌酐 51 μmol·L-1，尿素氮6.61 mmol·L-1。C-反應蛋白83.50 mg·L-1，紅細胞沉降率62 mm·min-1，降鈣素原0.042 8 ng·mL-1。切口分泌物細菌培養出非脫羧勒克菌，藥敏試驗結果頭孢曲松(耐藥)、頭孢替坦(耐藥)、左氧氟沙星(耐藥)、環丙沙星(耐藥)、美羅培南(敏感，MIC=1 mg·L-1)、頭孢吡肟(敏感)。手足外科請臨床藥師會診。臨床藥師建議使用美羅培南1 g，q8h抗感染治療，并監測美羅培南血藥濃度，密切監測腎功能。2018年10月27日患者體溫39.1 ℃，咳嗽咯痰，飲食量少，切口腫痛、皮溫高并有血性伴膿性分泌物分泌，血常規：白細胞計數18.1×109·L-1，中性粒細胞百分比93.1%，血紅蛋白103 g·L-1；腎功能：肌酐52 μmol·L-1，尿素氮6.18 mmol·L-1。C-反應蛋白90.20 mg·L-1，紅細胞沉降率79 mm·min-1，降鈣素原1.341 7 ng·mL-1。美羅培南血藥濃度：谷濃度0.10 μg·mL-1，當MIC=1 mg·L-1時，%T>MIC為79.5%，當 MIC=2 mg·L-1時，%T>MIC為62.5%。峰濃度3.00 μg·mL-1，當 MIC=4 mg·L-1時，%T>MIC為0%，當 MIC=8 mg·L-1時，%T>MIC為0%。臨床藥師根據血藥濃度監測結果，建議增加給藥量，抗菌藥物調整為美羅培南2.0 g，q8h。2018年10月30日患者體溫37.8 ℃，切口腫痛好轉，少量分泌物滲出，血常規：白細胞計數12.1×109·L-1，中性粒細胞百分比81.9%，腎功能：肌酐63.0 μmol·L-1，尿素氮7.33 mmol·L-1。C-反應蛋白40.20 mg·L-1，紅細胞沉降率32 mm·min-1，降鈣素原0.879 5 ng·mL-1。美羅培南谷濃度：14.9 μg·mL-1，當MIC=1 mg·L-1時，%T>MIC為88.75%，當MIC=2 mg·L-1時，%T>MIC為83.75%。峰濃度24.4 μg·mL-1，當MIC=4 mg·L-1時，%T>MIC為80.0%，當 MIC=8 mg·L-1時，%T>MIC為76.88%，藥物濃度達標，無需調整劑量。2018年11月2日患者一般狀態尚可，無咳嗽咯痰，體溫36.5 ℃，血常規：白細胞計數10.1×109·L-1，中性粒細胞百分比76.3%，C-反應蛋白20.61 mg·L-1，紅細胞沉降率28 mm·min-1，降鈣素原0.026 3 ng·mL-1。傷口好轉，干燥，無分泌物滲出。2018年11月5日患者一般狀態尚可，無咳嗽、咯痰，體溫、血常規轉為正常，傷口好轉，干燥，無分泌物滲出。

3 討論

3.1感染的致病菌 非脫羧勒克菌為革蘭陰性菌，動力陽性，其形態和生化特性與大腸埃希菌極其相似，能從患者血流、糞便、尿、痰、傷口分泌物及腹膜透析液中分離。近年來臨床上對此菌致病的報道日趨增多，多數菌株分離自血液標本。吳堯蘭[6]從腹膜透析液中分離出1例非脫羧勒克菌。陳燕等[7]從血培養中分離出1例對頭孢曲松、氨芐西林、環丙沙星、頭孢唑林均耐藥非脫羧勒克菌。俞鳳等[8]從泌尿外科1例患者中段尿標本中分離1株產NDM-1型碳青霉烯酶非脫羧勒克菌。文獻[9]報道腹瀉患者培養出非脫羧勒克菌對慶大霉素、頭孢他啶耐藥率均為87.5%，對復方磺胺甲唑耐藥率為75%，對氯霉素耐藥率為12.5%。我國近幾年分離出耐藥的非脫羧勒克菌逐漸增加，這更加值得臨床重視，在治療過程中應根據藥敏試驗結果篩選合理的抗菌藥物，嚴格控制治療療程，避免不必要的聯合用藥，以免耐藥菌的產生。有報道該菌除能引起散發感染外，還能引起食物中毒，出現感染聚集性事件[10]。該菌屬于條件致病菌，臨床上很少引起注意，因其可以引起敗血癥、傷口感染等，在臨床治療中需重視。

3.2抗感染的治療分析 該患者培養出的非脫羧勒克菌頭孢曲松(耐藥)、頭孢替坦(耐藥)，左氧氟沙星(耐藥)、環丙沙星(耐藥)、美羅培南(敏感)、頭孢吡肟(敏感)。頭孢曲松與頭孢替坦藥敏結果均耐藥，可能為高產AmpC酶，對所有青霉素類、頭孢菌素類和氨曲南及頭霉素均耐藥，并且該患者既往有支氣管擴張病史多年，因支氣管擴張合并感染多次反復入院治療史，支氣管擴張主要的病原菌為銅綠假單胞菌，針對以上2種致病菌常規可選用碳青霉烯類或第4代頭孢菌素，但該患者青霉素類、頭孢菌素類過敏，曾使用阿莫西林出現皮疹、瘙癢、心悸、呼吸困難。選用碳青霉烯類美羅培南可有效覆蓋上述病原菌?；颊呷朐杭◆宄蕿?49.14 mL·min-1，手術后第1天162.68 mL·min-1，考慮存在ARC，并在入院前就存在，且該患者體質量86 kg，體質量指數30.47 kg·(m2)-1，為1度肥胖，因此初始給藥劑量給予1 g，q8h。該給藥方案抗感染治療4 d，該患者仍持續發熱，切口情況及實驗室結果較前比較無明顯改善，且血藥濃度低，抗感染效果不佳。2018年10月21—30日，肌酐清除率142.02～175.45 mL·min-1，均>130 mL·min-1。β-內酰胺類抗菌藥物的%T>MIC至少應到達40%～50%才能表現出最佳的殺菌效果。因此，此類抗菌藥物通常需要通過增加給藥次數或延長滴注時間來增加%T>MIC，以達到更佳的治療效果。CARLIER等[11]研究了美羅培南延長輸注時間(負荷劑量1 g，30 min輸注完畢，維持劑量1 g，輸注時間3 h，q8h)能否能成為 ARC 患者的抗感染給藥方案。研究結果表明，延長輸注時間并不能提高美羅培南的血藥濃度。多利培南在重癥患者中的藥動學研究表明，ARC患者同樣需要更大的給藥劑量[12](證據質量等級低)。DRUST等[13]發現肌酐清除率>120 mL·min-1的重癥監護室患者中有2/3的患者需要更大劑量的美羅培南(8 g·d-1)才能達到有效血藥濃度(證據質量等級中)。該患者非重癥監護室患者，可給予美羅培南2 g，q8h靜脈滴注抗感染治療[14]，如治療效果不佳再考慮增加給藥劑量，避免大劑量使用增加不良反應的發生及產生耐碳青霉烯細菌。該患者使用美羅培南2 g，q8h治療9 d，血藥濃度在有效范圍內，且患者體溫、血常規、C-反應蛋白、降鈣素原轉為正常，傷口好轉，干燥，無分泌物滲出，感染明顯好轉，證明該治療方案有效。

3.3ARC發生的原因分析 ARC患者主要有以下幾方面因素：年齡(<50歲)；男性；近期外傷史；疾病嚴重程度評分低。年紀輕是各種流行病學研究一致認為能可靠預測ARC的主要危險因素，該患者男性，年齡49歲，右足開放性外傷，具有發生 ARC的多項高危因素。對ARC危險因素的了解可增強臨床對高危患者的警覺性。ARC根據肌酐清除率判定，肌酐值在普通人群中是評價患者肌酐清除率的可靠指標，特殊人群評價該指標時應謹慎考慮如肌肉量較低、癱瘓、兒童或其他其肌肉量發生改變的人群中。由于這些患者肌酐生成減少，會導致血肌酐測定假性偏低，而無法準確判斷這些人群中ARC的存在。重癥患者由于全身炎癥反應、高代謝狀態等生理病理變化，導致腎臟的血流量和心輸出量增加，從而導致腎臟的清除能力增強，因此重癥患者發生ARC風險較高[15]。

4 結束語

臨床藥師應對ARC具有高度敏感性，確認患者處于ARC狀態，臨床藥師需提示醫生考慮是否給予其經腎臟消除的藥物，建議首選非經腎臟代謝和排泄的藥物，如果結合患者臨床情況僅可選擇經腎臟代謝的藥物，臨床藥師應密切監護患者用藥情況，協助臨床醫生根據血藥濃度監測結果和個體腎功能狀態進行個體化調整用藥劑量，有助于提高療效，減少不良反應。