圍術期聯合應用復合腸道微生態制劑和谷氨酰胺對結直腸癌患者術后康復的影響▲

牙韓清 汪 龍 劉岸林 鐘麗坤 鄭琴芳

(廣西壯族自治區人民醫院胃腸外科，南寧市 530021，電子郵箱：yhqgood@163.com)

患者康復是手術的最終目標，如何減輕患者術后炎性反應、減少術后并發癥、縮短住院時間、降低住院費用是加速康復外科的主要內涵。加速康復外科的理念由丹麥Kehlet教授于1997年首先提出，其通過優化圍術期一系列措施，以減少患者各種創傷和應激，促進術后患者的康復[1]。加速康復外科是近幾年外科領域的研究熱點，如何更精準地優化圍術期的各項措施需要研究者不斷實踐研究，為加速康復外科的臨床應用提供循證依據。本研究探討圍術期聯用復合腸道微生態制劑與谷氨酰胺對結直腸癌患者術后康復的影響。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2018年7月至2020年9月我科收治的127例結直腸癌患者。納入標準：(1)年齡18～75歲；(2)術后病理與術前活檢結果相符，確診為結直腸癌；(3)能經口進食，具備結直腸癌根治性切除術條件。排除標準：(1)存在嚴重心、肺、肝合并癥及免疫性疾病者；(2)術中實施大搶救者。按隨機數字表法將患者分為試驗組62例與對照組65例，其中試驗組男性33例、女性29例，年齡39～71(59.21±9.38)歲；對照組男性39例、女性26例，年齡37～75(59.08±9.24)歲。兩組患者性別、年齡差異均無統計學意義(均P>0.05)，具有可比性。所有患者術前均簽署知情同意書，本課題研究經過我院倫理委員會審查通過。

1.2 圍術期處理方法

1.2.1 對照組：術前按常規行傳統的腸道準備，即術前1 d給予復方聚乙二醇電解質散(深圳萬和制藥有限公司，批號：420180804、420190512、420190610)2包(共137 g)加水服用，或者經肛機械清潔灌腸。術后按常規對癥及營養支持治療。

1.2.2 試驗組：術前不進行傳統的腸道準備，而于術前第3天開始每天口服腸道微生態制劑雙歧桿菌四聯活菌片(杭州遠大生物公司，批號：201806249、201807305、201905211，3片/次，3次/d)+乳果糖口服液(北京韓美公司，批號：18070026、19050003，20 mL/次，2次/d)+谷氨酰胺散(海南海神公司，批號：1806261、1907011，2.5 g/次，3次/d)。術后第1～7天，常規對癥及營養支持治療同對照組，同時按術前方法口服雙歧桿菌四聯活菌片與谷氨酰胺散。

1.3 手術方法 參考《中國結直腸癌診療規范(2015版)》[2]實施手術治療。結腸癌手術遵循“全面探查、整塊切除、銳性分離、由遠及近、無瘤原則”的治療原則[3]；結腸切緣距離腫瘤大于10 cm，切除腫瘤原發灶，保證切除腸管足夠，一并切除相應結腸系膜及清掃相應區域淋巴結。術前根據腸鏡、CT結果評估臨床分期，如腫瘤直徑>5 cm、T3期以上則采用開腹手術。(1)腹腔鏡手術：直腸癌手術采用截石位，結腸癌手術采用大字位，均采用氣管插管行全身麻醉，于臍部行小切口，插入10 mm的Trocar管，建立人工氣腹，氣腹壓力為12～14 mmHg，左右側腹部置入12 mm、5 mm的Trocar管作為操作孔。腹腔鏡下探查腫瘤無遠處轉移或周圍器官浸潤后，腹腔鏡下游離腸段和系膜，清掃系膜血管根部及附近淋巴結，完整解剖分離清掃后，在腹壁擴大小切口并放置保護套，在體外完整切除腫瘤及相應腸管和系膜，并在體外完成腸管吻合， 行直腸部分切除術者在肛門放置吻合器完成直腸結腸斷端吻合術。(2)開腹手術：采用傳統開腹手術，直腸癌手術采用截石位，結腸癌手術采用大字位，均采用氣前插管全身麻醉在分離系膜時先分離腹壁側系膜，再行內側系膜分離，兩邊匯合后分離腫瘤后壁間隙，根據腫瘤位置確定游離腸段距離和清掃系膜血管根部及附近淋巴結。(3)術中注意事項:系膜血管應高位根部結扎，避免對瘤體的擠壓，切除足夠長度的腫瘤遠端腸管，清除系膜血管根部淋巴結及脂肪組織，完整切除腫瘤及相應腸管和系膜。

1.4 觀察指標 (1)炎癥指標：術前及術后第1、3、7天，抽取患者肘靜脈血樣本5 mL，采集后1 h內送檢。用貝克曼庫爾特公司Power Processor實驗室自動化流水線儀及其原廠試劑盒(批號：1872327)檢測血清炎癥因子C反應蛋白(C-reactive protein,CRP)、白細胞介素6(interleukin 6,IL-6)水平。(2)臨床指標：觀察兩組患者術后肛門排氣時間、開始進食時間、術后住院天數、住院總費用、術后2周內并發癥(腹瀉、腹脹)的發生率。其中，開始進食時間指患者肛門排氣后能有效進食流質飲食所需時間，有效進食指進食后無嘔吐、腹脹；出院標準為正常半流質進食，生命征平穩，血常規及生化指標基本正常，切口愈合良好且已拆線。

1.5 統計學分析 使用SPSS 20.0軟件進行統計分析。計量資料以(x±s)表示，組間比較采用t檢驗或t′檢驗，重復測量數據采用重復測量方差分析；計數資料以例數(百分比)表示，組間比較采用χ2檢驗。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 兩組患者手術前后的血清CRP、IL-6水平的比較 兩組的血清CPR和IL-6水平差異均有統計學意義(F組別=6.317，P組別=0.018；F組別=10.535，P組別=0.003)，其中術后第1、3、7天，試驗組的血清CRP、IL-6水平均低于對照組；兩組血清CRP、IL-6水平均有隨時間變化的趨勢(F時間=43.012，P時間<0.001；F時間=41.594,P時間<0.001)， 隨著術后時間延長，兩組血清CRP、IL-6水平均呈下降趨勢；血清CPR和IL-6水平均不存在組別和時間的交互效應(F交互=1.442，P交互=0.246；F交互=2.907，P交互=0.094)。見表1。

表1 手術前后兩組患者的血清CRP、IL-6水平的比較(x±s)

2.2 兩組患者臨床指標的比較 試驗組術后肛門排氣時間及進食時間均短于對照組，術后住院天數及住院總費用均少于對照組，腹瀉或腹脹的發生率低于對照組(均P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者臨床指標的比較

3 討 論

健康成人腸道大約有數百萬億個微生物，是人體細胞總數的10倍[4]。腸道內龐大的細菌庫不會導致機體出現感染、炎癥反應，依賴于腸道內的菌群平衡和完整的腸道黏膜屏障。腸道菌群失衡可導致炎癥性腸病、腫瘤、內源性感染等疾病的發生、發展[5]。腸道手術患者腸道微生態平衡系統被打破,則會導致術后多種并發癥的發生，影響術后的康復。研究表明，結直腸癌患者存在嚴重的腸道菌群失調，與健康人群相比，結直腸癌患者糞便中厭氧菌和兼性厭氧菌比例下降， 梭菌屬、擬桿菌屬等菌屬比例增加[6-8]。雙歧桿菌是益生菌類腸道微生態制劑，口服雙歧桿菌能補充腸道有益菌，抑制腸道致病菌的生長，維持腸道菌群平衡。有研究表明，益生菌可分解淀粉和非淀粉多糖，降低腸道pH值，刺激腸蠕動，亦可調協腸道神經肌肉活性，促進腸蠕動功能，圍術期補充雙歧桿菌利于患者術后胃腸功能的恢復[9]。

結直腸癌患者由于腫瘤生長，腸黏膜缺血缺氧，導致腸道微生態平衡破壞、腸黏膜屏障受損，容易出現腹瀉、腹脹現象[10]，同時傳統的術前腸道準備是口服高滲性腹瀉劑或機械灌腸，不但加重患者腸壁水腫，而且破壞腸道菌群平衡，更容易使患者術后出現腹脹、腹瀉并發癥，增加術后炎性反應[11]。乳果糖是非消化性物質，口服后不被小腸所吸收，排至結腸可刺激結腸蠕動，恢復結腸生理節律，促進排便，因此乳果糖在加速康復外科中被廣泛應用于術前腸道準備，以避免常規術前腸道準備所造成的不良反應[12]。谷氨酰胺是腸道黏膜細胞代謝的重要能源物質，可促進腸黏膜的修復，同時也是腸道淋巴細胞增殖分化重要底物，對調節腸道細胞免疫功能具有重要意義[13-14]。結直腸癌患者術后機體對的谷氨酰胺消耗明顯增加，血漿中谷氨酰胺濃度明顯下降，谷氨酰胺由半必需氨基酸變成必需氨基酸，故機體需要補充外源性的谷氨酰胺[15]。

因此，本研究中，試驗組結直腸癌患者聯合應用雙歧桿菌四聯活菌片、乳果糖和谷氨酰胺進行術前準備，術后繼續口服雙歧桿菌四聯活菌片和谷氨酰胺，結果顯示，試驗組術后肛門排氣時間及進食時間均短于對照組，術后住院天數及住院總費用均少于對照組，腹瀉腹脹的發生率低于對照組(均P<0.05)，提示圍術期聯合應用這3種藥物的患者術后胃腸功能恢復優于接受常規圍術期干預的患者，且術后腹瀉腹脹的發生率更低，患者的術后住院天數和住院總費用減少。這是因為乳果糖是腸道微生態制劑，但其作為營養底物為雙歧桿菌等腸道微生物所利用，促進腸道益生菌的生長，增強腸道有益菌在維持腸道菌群平衡的作用；雙歧桿菌和乳果糖這兩種腸道微生態制劑有協同作用，可作為復合腸道微生態制劑圍術期應用于結直腸癌患者；谷氨酰胺作為腸黏膜營養物質，可使受損腸道黏膜修復更快，與腸道益生菌共同維持腸道黏膜屏障；復合腸道微生態制劑與谷氨酰胺聯合應用，更利于結直腸癌患者術后的康復[16-18]。

谷氨酰胺的缺乏和腸道菌群的失調可使結直腸癌術后患者腸道黏膜屏障受損，菌群移位，腸道黏膜修復困難，免疫功能受損，術后應激反應加重[19-20]。CRP及IL-6是評價機體損傷程度的常用指標，本研究中，試驗組患者第1、3、7天的術后血清CRP及IL-6水平呈下降趨勢，且均低于對照組(P<0.05)，表明圍術期補充腸道微生態制劑及谷氨酰胺有利于降低結直腸癌患者術后的炎癥反應，這與楊林等[21]研究結果相似。

綜上所述，圍術期聯合應用復合腸道微生態制劑與谷氨酰胺有利于維持結直癌術后患者的腸道菌群平衡，保護患者腸道黏膜屏障功能，從而降低術后炎性反應及并發癥發生率，促進患者術后康復，節省住院費用。