妊娠中期血清趨化素、內脂素及CTRP9水平對妊娠期糖尿病的預測價值

周翠華，彭 勇，譚小勇

妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus, GDM)是指由多種因素引起的妊娠期間初次發生或發現的糖耐量異常，一般多發于妊娠中晚期[1]。GDM是一種孕婦常見的并發癥，孕婦體內的高血糖狀態對自身和胎兒均具有嚴重影響，可造成早產、流產、巨大兒、胎死宮內等多種不良母嬰結局，還會增加孕婦的遠期2型糖尿病發病風險[2]。因此，臨床上及早重視和預測GDM的發生對于早期干預和治療具有重要的臨床意義。GDM的發病機制較為復雜，胰島素抵抗(IR)和胰島素分泌異常是其公認的關鍵發病因素，近年來有研究表明，慢性炎癥反應和脂肪細胞因子代謝紊亂在GDM的發生、發展中扮演著重要角色[3-4]。新型脂肪因子補體C1q/腫瘤壞死因子相關蛋白9(CTRP9)與脂聯素具有高度同源性，參與調節脂質代謝、炎癥反應等生理及病理過程[5]；血清趨化素已被研究證實與IR存在密切聯系，可影響血糖水平的高低[6]；血清內脂素亦是一種脂肪因子，可能參與IR和GDM的發生，而目前關于CTRP9、趨化素和內脂素對GDM的預測價值尚不明確，相關文獻報道較少。故本研究主要探討妊娠中期血清CTRP9、趨化素和內脂素與GDM發病之間的關系，以期為GDM的早期預測和干預提供理論參考，現報告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2018年3月—2020年1月于我院建檔和孕期檢查確診的68例GDM孕婦作為研究組，年齡24～35(29.23±5.06)歲；初產婦46例，經產婦22例。口服葡萄糖耐量試驗(OGTT)時孕周24～27(25.57±1.14)周。①納入標準：均行OGTT檢查，并符合《妊娠合并糖尿病診治指南(2014)》[7]中GDM的診斷標準：空腹血糖(FPG)>5.1 mmol/L、OGTT 1 h血糖>10.0 mmol/L或OGTT 2 h血糖>8.5 mmol/L任意1項達標者；單胎妊娠，產前胎兒檢查正常者；無吸煙史、飲酒史；具備妊娠13～17周血清標本者。②排除標準：多胎妊娠，存在精神或認知障礙者；存在嚴重器質性疾病、凝血功能障礙或惡性腫瘤者；合并高血壓者；有胎盤早剝或前置、胎膜早破者。另收集同期體檢且OGTT正常的80例孕婦作為對照組，年齡、孕周均與研究組相匹配，納入單胎妊娠、產前檢查顯示胎兒正常、具備妊娠13～17周血清標本且無精神異常和交流障礙的孕婦入組，排除OGTT異常、多胎妊娠、合并高血壓、甲狀腺疾病、胎盤早剝或前置者。對照組年齡25～35(29.46±4.89)歲；初產婦49例，經產婦31例；OGTT時孕周24～27(25.16±1.05)周。兩組年齡、孕次、OGTT時孕周比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經醫學倫理委員會審批通過，所有孕婦均自愿參與，并簽署知情同意書。

1.2方法

1.2.1臨床資料收集：在孕婦妊娠中期(妊娠13～17周)收集一般臨床資料，并測量孕婦的體質量、身高，計算體質量指數(BMI)=體質量/身高2。

1.2.2血液生化檢測及IR指數評估：在孕婦妊娠中期抽取空腹外周靜脈血，分成2管，其中一管檢測血糖、血脂等指標，另一管經靜置、離心、分離上清液后，將血清置于微量離心管(EP管)放置在-80℃環境中冷凍保存。使用美國強生公司的快速血糖儀測定FPG，檢測方法為葡萄糖氧化酶法；使用AU400全自動型生化分析儀檢測三酰甘油(TG)、總膽固醇(TC)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)及低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平，采用電化學發光法檢測空腹胰島素(FINS)水平，并采用穩態模型胰島素抵抗指數(HOMA-IR)對孕婦的IR情況進行評估，HOMA-IR=FPG×FINS/22.5。

1.2.3血清CTRP9、趨化素和內脂素檢測：取患者凍存的血清標本，解凍至室溫后，采用酶聯免疫吸附試驗檢測CTRP9、趨化素和內脂素水平，試劑盒購自上海酶聯生物科技有限公司，嚴格按照說明書進行操作，檢測儀器為美國貝克曼化學發光儀。

1.3觀察指標 比較兩組孕婦妊娠中期的一般情況，包括BMI、FPG、TG、TC、FINS、HDL-C、LDL-C及HOMA-IR；比較兩組CTRP9、趨化素和內脂素水平，并分析三者與GDM孕婦臨床指標的相關性及對GDM發病的預測價值。

2 結果

2.1BMI及血液生化指標比較 兩組TC和LDL-C水平比較差異無統計學意義(P>0.05)。研究組BMI、FPG、FINS、TG及HOMA-IR水平均高于對照組，HDL-C水平低于對照組(P<0.05，P<0.01)。見表1。

表1 妊娠期糖尿病和正常孕婦兩組BMI及血液生化指標比較

2.2血清CTRP9、趨化素和內脂素水平比較 研究組血清趨化素和內脂素水平均高于對照組，血清CTRP9水平低于對照組(P<0.01)。見表2。

表2 妊娠期糖尿病和正常孕婦兩組血清CTRP9、趨化素和內脂素水平比較

2.3妊娠中期血清CTRP9、趨化素和內脂素對GDM的預測價值 ROC曲線分析結果顯示，妊娠中期血清CTRP9、趨化素和內脂素單獨預測GDM的AUC分別為0.767、0.796和0.774，均低于三者聯合預測的0.904(P<0.05)。預測GDM時CTRP9、趨化素和內脂素的最佳截斷值分別為114.25 μg/L、80.46 μg/L和38.79 μg/L。見表3和圖1。

表3 妊娠中期血清CTRP9、趨化素和內脂素對妊娠期糖尿病的預測價值

圖1 妊娠中期CTRP9、趨化素和內脂素預測妊娠期糖尿病的ROC曲線

2.4妊娠中期血清CTRP9、趨化素和內脂素與GDM孕婦臨床指標的相關性 Pearson相關性分析結果顯示，趨化素和內脂素分別與FPG、TG、FINS和HOMA-IR呈正相關性，與HDL-C呈負相關性(P<0.05，P<0.01)；而CTRP9與FPG、TG、FINS和HOMA-IR呈負相關性，與HDL-C呈正相關性(P<0.05)。見表4。

3 討論

GDM是妊娠期常見的并發癥之一，其發生率可能與孕婦的年齡、產次、糖尿病家族史、體質量等多種因素有關。GDM發病后可誘發微血管病變、高血壓、感染等，增加分娩難度和死亡風險，導致不良妊娠結局，嚴重威脅母嬰健康[8]。近年來有研究指出，GDM的發生與某些脂肪因子和炎性因子的參與密切相關，脂肪因子可能通過影響脂質代謝而干擾胰島素信號通路，進而引起IR，并參與GDM的發生發展[9]。

表4 妊娠中期血清CTRP9、趨化素和內脂素水平與妊娠期糖尿病孕婦臨床指標的相關性

本研究結果顯示，研究組妊娠中期的BMI、FPG、TG、FINS和HOMA-IR水平均高于對照組，HDL-C水平低于對照組，可見GDM孕婦妊娠中期的血糖、血脂水平相比于正常孕婦均偏高，存在糖脂代謝紊亂和IR。GDM孕婦IR的發生主要認為與以下因素有關：①妊娠期胎盤激素(如胎盤泌乳素、孕酮等)分泌增多具有對抗胰島的作用[10]；②妊娠期糖皮質激素分泌量及胎盤分泌胰島素酶的增加能夠加快胰島素的分解，也在一定程度上引起IR的發生[11]。隨著妊娠的進展及孕婦對胰島素需求的不斷增加，引起胰島素長期分泌不足；盡管GDM孕婦FINS水平高于正常孕婦，但仍無法滿足孕婦對胰島素需求，難以使血糖處于正常水平。另外，Zhang等[12]學者研究認為，妊娠期胎盤激素分泌增加不能完全解釋孕婦IR與糖、脂質代謝紊亂之間的聯系。脂肪因子趨化素、內脂素等可引起機體糖脂代謝紊亂，與IR及GDM的發生具有一定的聯系。本研究結果顯示，研究組血清趨化素和內脂素水平高于對照組，血清CTRP9低于對照組，可見GDM孕婦妊娠中期存在血清CTRP9、趨化素和內脂素的異常表達。且CTRP9、趨化素和內脂素水平聯合預測GDM的AUC高于三項指標單獨預測，可見三者聯合檢測對預測孕婦GDM的發生具有較高的應用價值。

CTRP9作為一種新型脂肪因子，參與了葡萄糖、脂肪酸等生理過程的調節，動物實驗研究表明，CTRP9可通過激活脂聯素使蛋白激酶活化，進而減少脂質細胞的堆積和機體對葡萄糖的攝取，降低大鼠的血糖水平[13]。GDM孕婦血清CTRP9水平的降低則可能通過增加肝細胞中脂質堆積而減弱外周組織對胰島素的敏感度，減少對葡萄糖的攝取，促使IR的發生，并進一步加重GDM的疾病進展。以上結果表明，CTRP9與FPG、IR等存在負相關性，本研究結果與之相同。妊娠中期孕婦趨化素和內脂素水平升高可反映胎盤脂肪因子分泌功能存在異常，并可能與GDM的發生有關。其中趨化素可通過胰島素通路蛋白磷酸化對葡萄糖的攝取進行抑制，并引起IR[14-15]；但Zhou等[16]研究認為，趨化素水平增加是GDM發病的結果，其可能通過體液調節機制參與糖代謝紊亂并促進GDM的發生與病情進展。內脂素則主要通過激活胰島素信號通路發揮類胰島素作用，促進肌細胞和脂肪細胞對葡萄糖的攝取[17-18]。本研究結果發現，趨化素和內脂素分別與FPG、TG、FINS和HOMA-IR呈正相關性，結果與上述研究一致。

綜上所述，GDM孕婦的趨化素和內脂素呈較高水平，CTRP9呈較低水平，并與FPG、TG、FINS、HDL-C和HOMA-IR存在明顯的相關性，三者聯合檢測對預測孕婦GDM發生具有較高的應用價值。