急性草銨膦中毒一例報道并文獻復習

羅毅灃，張劍鋒

草銨膦除草劑的有效成分為鹽酸草銨膦，是目前唯一針對谷氨酰胺合成酶的除草劑，在農業上使用已經有約30年歷史。臨床上草銨膦中毒日趨增加，但目前尚無相關指南共識對該種疾病進行闡述，臨床上亦無特異性解毒劑。目前多根據患者的臨床癥狀進行對癥支持治療以及經驗性用藥。本文就我科收治的一例典型案例進行報道，并和目前國內可查詢的案例報道相比較，總結如下：

1 臨床資料

患者覃某，女，61歲，身高160 cm，體重75 kg，因“服用草銨膦2 h余”于2020-08-29急診入院。既往有精神分裂癥病史，不規律服用阿普唑侖、舒必利治療。家屬代訴患者入院前因精神分裂癥發作服用草銨膦約150 mL，家屬提供的瓶子提示草銨膦有效成分20%，家屬呼120接入院。入院查體患者嗜睡，急診予洗胃、血液灌流治療。于血液灌流過程中患者神志由清醒逐漸昏睡，出現呼吸微弱轉入ICU插管使用呼吸機。轉入后血氣分析提示低氧血癥，白細胞計數（White Blood Cell Count，WBC） 18.48×109/L，膽堿酯酶7146 U/L，白細胞介素6（Interleukin 6，IL-6）40.67 pg/mL， PRO-BNP 208.5 pg/mL，肌酐346 μmol/L, 胸片提示兩肺心膈未見異常。予禁食、補液，靜注氫化可的松，維生素C，口服藥用炭、利尿等對癥支持治療，未見神志恢復。住院次日患者出現四肢及顏面抽搐，意識障礙加重出現昏睡，予苯巴比妥、丙戊酸鈉對癥治療，加以丙氨酸谷氨酰胺、腺嘌呤核苷三磷酸（Adenosine triphosphate，ATP）、葡萄糖等能量支持，患者抽搐次數減少，神志逐漸轉為嗜睡。住院第3日上午，患者行通過脫機程序，予停用呼吸機拔除氣管導管?；颊咭归g睡眠鼾音明顯，舌根后墜，過程中口鼻氣流停止≥10 s，指脈氧下降，血氣提示重度低氧血癥，遂經鼻氣管插管使用呼吸機。住院第4日患者神志模糊，通過脫機程序，予停用呼吸機，留置氣管導管。住院第5日上午，患者神志轉清，應答切題，握手有力，予拔除氣管導管，夜間患者睡眠過程中有鼾音，無明顯呼吸暫停。住院第6日轉出ICU到消化內科進一步治療。報毒物分析結果提示患者血液、尿液均無有機磷、百草枯（無草銨膦檢測項目）。出院一周后電話隨訪，家屬表示患者出現服用草銨膦前的近期記憶缺失、遺忘。

2 討 論

本病例主要說明草銨膦介導抑制谷氨酰胺生成影響中樞系統興奮性，可能引起患者意識障礙、呼吸衰竭，補充丙氨酸谷氨酰胺后患者意識好轉。目前國內有詳細臨床癥狀報道的僅有兩例，排除了無法查閱以及無詳細臨床癥狀報道的相關研究[1-3]。本報道和該病例報道相比[4-5]，三例病例均出現了意識障礙與呼吸衰竭，如表1所示。表2則提示了三位研究者均使用了洗胃、血液灌流、激素、還原型谷胱甘肽、藥用炭等治療，三例患者均病愈。

表1 各報道的治療方案對比表

表2 各報道的治療方案對比

草銨膦是一種速效除草劑，并且是目前唯一針對谷氨酰胺合成酶的除草劑，它可以有效抑制生物體谷氨酰胺的生成[6]。谷氨酰胺是蛋白質的天然成分，通常占氨基酸含量的7～8%，日常飲食即可獲得補充，腸外補充谷氨酰胺僅為途徑之一。谷氨酰胺是人體中最豐富，用途最廣泛的氨基酸，對于中間代謝、器官間氮交換以及pH穩態至關重要[6]，免疫系統的細胞，如淋巴細胞，嗜中性粒細胞和巨噬細胞，在分解代謝條件下對谷氨酰胺利用率與葡萄糖相當或甚至更高，使得谷氨酰胺作為一種潛在的能量補充，如敗血癥，燒傷或營養不良、高強度身體鍛煉、手術后、放療后和化療后[7-8]。盡管谷氨酰胺是非必需氨基酸，當谷氨酰胺的消耗量超過其合成量時或合成不足時，它成為有條件的必需氨基酸[9]，故危重患者應重視谷氨酰胺在的補充。

大多數氨基酸的腦脊液濃度比血漿低約6至10倍，但谷氨酰胺在腦脊液中含量接近血液中的含量[10]。谷氨酰胺也是血漿和腦脊髓液中最豐富的氨基酸，是中樞神經系統興奮性（L-谷氨酸）和抑制性（γ-氨基丁酸）神經遞質的主要前體[11]，在諸如舞蹈癥，腦局部缺血、癲癇、高血氨癥、肝性腦病等疾病的病理過程中腦脊液谷氨酰胺的水平也會發生變化[12-13]，因此，草銨膦可能通過影響患者腦脊液中L-谷氨酸、γ-氨基丁酸的原有水平導致意識改變。三例報道均提示患者在服用草銨膦出現意識障礙、四肢、顏面抽搐，最終出現呼吸衰竭。在補充谷氨酰胺后患者逐漸意識清醒，呼吸功能好轉，說明草銨膦可能降低了患者谷氨酰胺水平導致意識障礙，故應當重視該類患者體內谷氨酰胺的水平并及時補充，也需要注意呼吸功能監測，及時干預呼吸衰竭。

谷氨酰胺另一重要作用為抗氧化劑和細胞保護作用。在分解代謝情況下人體可產生氧化應激導致多種效應，這些效應最終通過激活經典途徑（如NF-κB的途徑）促細胞凋亡。而在分解代謝的情況下，谷氨酰胺可調節由NF-κB介導炎癥途徑的表達[14-15]，發揮細胞保護和抗氧化特性。谷氨酰胺的缺乏可能引起細胞損傷，故臨床診療還應考慮補充還原劑，如還原型谷胱甘肽，維生素C等。草銨膦對膽堿酯酶沒有影響，故臨床上還應查膽堿酯酶以資鑒別。

該例患者為肥胖體型，BMI 29.30，平日夜間睡眠有明顯鼾音，拔管后夜間出現舌根后墜，出現低氧血癥重新氣管插管使用呼吸機，并在神志好轉后成功拔管，說明了肥胖人群舌底肥厚，拔管應當更注重神志的恢復。在臨床工作中，亦出現過農藥含有其他非說明書成分如百草枯、有機磷農藥等，在診治過程中應當行必要的鑒別措施如查膽堿酯酶、向尿液中混合碳酸氫鈉查看有無反應。更重要的是施行毒物分析，或到正規廠家購買農藥。草銨膦中毒目前尚無臨床死亡病例報告。有研究[16]亦指出草銨膦中毒尚無遺傳毒性、免疫毒性、內分泌干擾作用。目前補充谷氨酰胺的利弊目前還有所爭議，一項多中心隨機研究[17]顯示，ICU患者補充谷氨酰胺是安全的，但不會改變患者的臨床結局。

3 結 論

本報道也存在不足之處，鑒于國內報道較少，亦無相關共識指南供參考，治療手段缺乏特異性。其中毒劑量亦影響臨床表現、治療方案。目前國內有描述的報道均出現了意識障礙、呼吸衰竭。目前草銨膦雖無特效解毒劑，但目前預后良好。本報道表明草銨膦中毒需注意患者出現意識、呼吸改變，做好治療備案，避免出現嚴重臨床并發癥。未來的病例應當注意監測血液以及腦脊液中谷氨酰胺的水平。