熱性驚厥患兒腦缺氧損傷與血清BDNF、HSP70水平變化的研究

郝改領，張中馥，徐麗娟，張 楠，李清華，李權恒

(河北醫科大學附屬河北省兒童醫院急診科，河北 石家莊 050031)

熱性驚厥是臨床小兒發生率極高的疾病，會對發育期間的腦組織造成一定的損傷[1]。正常的機體可以通過調節功能、緩沖系統對體內的酸堿平衡維持穩定，但是，如果患兒的病情比較嚴重，且由于調節機制異常或者是酸堿超負荷會使體內的酸堿平衡遭到破壞。熱性驚厥在小兒中容易反復發作，該疾病發生的特點為小兒大腦發育不是很成熟，各功能發育不是很完善，對酸堿不平衡、興奮性的抑制較差，驚厥閾值比較低，外界的一點刺激就會使大腦的興奮性明顯提高，最終會使大腦神經細胞發出異常電波引發驚厥。神經細胞發出異常電波會對大腦皮質造成損傷，加之抽搐發作時又會使大腦發生缺氧缺血，后期疾病發作次數會更加頻繁，時間也會更長，患兒的腦損傷也會越嚴重，頻繁的發生熱性驚厥會使患兒的學習記憶能力、運動能力受到嚴重的損傷[2]。有關研究顯示，導致熱性驚厥發生的原因可能與遺傳、免疫、腦內部分物質發生變化、中樞神經系統發育異常等有關[3]。近年來，人們在熱性驚厥研究中發現，血清腦源性神經營養因子(brain-derived neurotrophic factor,BDNF)、熱休克蛋白70(heat shock protein 70，HSP70)發揮了重要的作用[4]。HSP70在腦組織細胞發生凋亡、再灌注損傷、缺氧缺血的期間發揮著保護作用。而在熱性驚厥患兒在驚厥持續狀態時腦缺氧損傷中血清BDNF、HSP70水平是如何變化的在臨床上有關的研究較少[5]。本研究主要對在熱性驚厥患兒驚厥持續狀態時腦缺氧損傷中血清BDNF、HSP70水平變化進行研究，以便為臨床治療熱性驚厥提供科學的依據，研究結果報告如下。

1 資 料 與 方 法

1.1一般資料 選取2018年2月—2019年8月我院收治的熱性驚厥患兒70例作為研究組，根據患兒熱性驚厥發作時間分為單純驚厥組(45例)、驚厥持續狀態組(25例)。同時選擇同期健康體檢兒童70例作為對照組。納入標準：①患兒符合《熱性驚厥診斷治療與管理專家共識(2017實用版)》中單純性熱性驚厥、驚厥持續狀態的診斷標準[6]；②對照組兒童經臨床檢查一切正常；排除標準：①以往存在癲癇病史的患兒；②合并有低鈣血癥的患兒；③精神異常，認知功能異常的患兒；④存在外傷、嚴重感染的患兒；⑤中途退出研究的患兒。對照組70例，男性43例，女性27例，年齡1～4歲，平均(2.1±0.1)歲；單純驚厥組男性25例，女性20例，年齡1～5歲，平均(2.3±0.1)歲；體溫38.6～40.5 ℃，平均(39.8±0.3)℃；驚厥持續狀態組，男性15例，女性10例，年齡1～5歲，平均(2.3±0.1)歲；體溫38.6～40.4 ℃，平均(39.7±0.2)℃。三組性別、年齡資料差異無統計學意義(P>0.05),具有可比性。

本研究經醫院倫理委員會審批通過，患兒家屬知情同意并簽署知情同意書。

1.2方法

1.2.1BDNF、HSP70水平檢測 三組均在抽取靜脈血5 mL，后離心分取血清，使用雙抗體夾心酶聯免疫吸附試驗(enzyme linked immunosorbent assay，ELISA)對BDNF、HSP70水平進行檢測，試劑盒由加拿大Stressgen公司生產，操作時嚴格按照步驟進行[7]。

1.2.2pH值、氧分壓(arterial partial pressure of oxygen，PaO2)、二氧化碳分壓(arterial partial pressure of carbon dioxide，PaCO2)、二氧化碳總量( total carbon dioxide，TCO2)、血氣水平檢測 三組抽取動脈血5 mL，后使用血氣分析儀對pH值、PaCO2、TCO2進行檢測，儀器由強生公司提供[8]。

1.3觀察指標 比較三組人群BDNF、HSP70、pH值、PaO2、PaCO2、TCO2血氣水平。

1.4統計學方法 應用SPSS 20.0軟件分析數據。計量資料比較采用F檢驗和SNK-q檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1三組BDNF、HSP70水平比較 驚厥持續狀態組BDNF、HSP70水平高于對照組和單純驚厥組(P<0.05)，見表1。

表1 BDNF、HSP70水平比較Table 1 Comparison of BDNF and HSP70 levels

2.2三組pH值、PaO2、PaCO2、TCO2血氣水平比較 對照組與單純驚厥組pH值、PaO2、PaCO2、TCO2差異無統計學意義(P>0.05)，驚厥持續狀態組pH值、PaO2低于對照組和單純驚厥組，驚厥持續狀態組PaCO2、TCO2高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)，見表2。

表2 三組pH值、PaO2、PaCO2、TCO2血氣水平比較Table 2 Comparison of pH value, PaO2，PaCO2, TCO2 blood gas level among three groups

3 討 論

熱性驚厥是臨床小兒發生率非常高的疾病，也是導致神經系統異常的高危因素，該疾病的發生主要與嬰幼兒大腦發育不成熟，對神經介質紊亂、興奮性的抑制作用較差，對驚厥的閾值較低有關，當發熱時中樞神經系統對外界環境的刺激非常敏感，容易使神經細胞發生異常放電而引發驚厥[9]。相關研究顯示，在熱性驚厥發生、發展期間炎癥反應發揮著重要的作用[10]。

BDNF屬于神經營養因子中的一員，它在中樞神經元的生長、分化、生存、周圍神經元的分化、生長、維持神經元正常功能方面發揮著重要的作用[11]。BDNF可以對受體蛋白P75、受體蛋白TrkB進行調控，從而會對鈉通道的開放進行控制，同時可以對具有興奮性的神經遞質進行調控[12]。BDNF還可以對Cl-的分泌進行調控，最終有利于降低GABA受體所介導的電流傳導，會使大腦神經興奮性明顯提高，對腦組織產生損傷[13]。另外，BDNF可以作為大腦神經元受損的標志物，BDNF水平升高會使大腦神經興奮性顯著提高，使鈉離子通透性顯著提高，最終容易對驚厥閾值進行降低，促使驚厥再次發作[14]。且患兒驚厥持續時間與今后的行為、智力存在明顯的聯系，時間越長，受損越嚴重。HSP70屬于應激蛋白的一種，當前被臨床上認為是一種抗凋亡蛋白[15]。腦缺血再灌注損傷發生時，HSP70mRNA在下丘腦等部位的水平明顯升高，可以對凋亡蛋白酶激活因子、抗活性氧自由基毒性進行抑制來達到保護神經元免受損傷的效果。HSP70水平顯著升高會對神經細胞凋亡進行抑制。

本研究結果顯示，驚厥持續狀態組BDNF、HSP70水平高于對照組和單純驚厥組(P<0.05)，這說明，在熱性驚厥發生的期間，各種因子水平會發生明顯的變化，且可以將各種因子水平作為判斷患兒疾病嚴重程度的指標。這就提示患兒的疾病越嚴重，各種因子水平就越高。發生熱性驚厥的患兒體內酸堿平衡被破壞，血氣指標較正常兒童存在一定的改變[16]。因此，酸堿失衡也是導致熱性驚厥發生的危險因素。這與其他學者的研究結果基本相同。隨著患兒體溫的不斷升高，過度通氣會引發低碳酸血癥的發生，進而會使患兒發生呼吸性堿中毒，顱內壓也明顯升高，大腦皮質神經興奮性顯著提高，最終引發了熱性驚厥發生[17]。患兒的腦缺氧損傷嚴重程度越嚴重，大腦皮質神經興奮性就越高，腦組織會受到進一步損傷，其他因子的水平也會發生明顯變化[18]。另外，其他因子的水平與患兒腦缺氧損傷嚴重程度存在明顯的聯系，熱性驚厥患兒體內血清因子水平明顯升高可能提示病情嚴重[19]。這與其他學者的研究結果基本相同。

研究顯示，驚厥持續狀態組pH值、PaO2低于對照組和單純驚厥組(P<0.05)，驚厥持續狀態組PaCO2、TCO2高于對照組和單純驚厥組(P<0.05)，這說明，在熱性驚厥發生的期間，患兒的血氣指標也會發生明顯的變化。另外，在熱性驚厥患兒的體內，各因子水平發生明顯的變化，可以為臨床判斷患兒情況提供科學的依據[20]。小兒熱性驚厥一般發生在患兒體溫驟然升高時，如果不及時止驚，可能會導致其他嚴重的并發癥發生，對患兒的生命安全造成嚴重的威脅，大部分患兒在發生熱性驚厥時會引發全身性陣發性強直痙攣的發生，由于小兒的大腦發育不是很成熟，受到刺激后對刺激的防御能力較低，進一步加重了腦組織的損傷[21]。熱性驚厥頻繁反復發作會對腦功能造成損傷，最終會使患兒的智力受到影響。因此，對患兒進行有效地治療，對驚厥復發進行有效預防是改善患兒預后的關鍵點。有關研究顯示，熱性驚厥發生時，患兒的呼吸會暫時停止、換氣會出現不足，機體就會出現二氧化碳潴留、缺氧癥狀，高碳酸血癥會使腦血流量明顯升高并使其受到損傷，在發病期間，患兒的食欲也明顯下降，機體的代謝提高使得機體消耗量明顯升高，機體內的線粒體三磷酸腺苷也會明顯減少，最終對線粒體能量的儲備功能造成了嚴重的影響，這也會使腦組織受到嚴重的損傷。

綜上所述，熱性驚厥患兒在驚厥持續狀態時腦缺氧損傷研究中，發現發生熱性驚厥的患兒腦缺氧損傷與BDNF、HSP70水平存在很大的關系，應深入研究。