機器學習、分子探針，前沿技術如何幫助構建多元化人腦“地圖”

近年來，實現不同類型腦圖之間的關聯成為了技術發展的重點。通過建立分子和細胞活動與大腦功能之間的聯系，科學家們不僅可以積累基因型一表型關聯，還可以對神經活動和相關機制進行詳細解讀。例如，自閉癥、精神分裂癥和神經退行性疾病等與腦內分子活動的相關性。

為了將不同類型腦圖建立聯系，分子FMRI技術迎來了最新進展。這是一種新形式的FMRI技術，通過使用化學或基因編輯構造的探針結合FMRI技術監測大腦活動，使無創全腦神經成像具有接近光學神經成像方法的特異性和分辨率。

繪制腦圖建立結構性認知

繪制人類大腦圖譜，這項聽起來瘋狂且大膽的計劃在2003年由艾倫腦科學研究所籌備啟動。

艾倫腦科學研究所以加速了解人類大腦在健康和疾病中的運作方式為目標，不斷整合腦類解剖學圖像和基因表達信息，并將匯總的各類腦圖數據公開訪問。

艾倫腦科學研究所研究進展

人類腦圖被形象的命名為“map”，其圖形建立方式與全球定位系統（GPS）有異曲同工之妙。Allen人腦圖譜確定了人腦中的1000個解剖點，并標明了每個點上特定的基因表達和基本的生物化學特性。科學家將相關數據編制成為“Allen Human Brain Atlas”數據庫。

該數據庫中除了顯著標識出人類基因圖譜中的每個基因在大腦上的表達區域之外，還包括了各類大腦磁共振成像（MRI）數據，對于促進正常和疾病狀態下的人腦臨床研究有極大幫助。

今年四月份，艾倫研究所在腦部疾病治療方向有了最新進展，該機構宣布與生物制藥公司BioMarin合作開發罕見腦部疾病的基因療法。據悉，該合作是基于艾倫腦科學研究所開發出的工程化腺相關病毒 （AAV），這些改良的病毒可以精確影響大腦中特定類別的細胞。

ALLEN發布的人腦圖譜集

通過機器學習繪制大腦活動圖

按照檢測目的的不同，磁共振成像可以分為結構性磁共振成像（SMRI）和功能性磁共振成像（FMRI）。其中，SMRI提供有關大腦解剖結構的信息，FMRI常用于繪制大腦的功能圖像。

以最簡單的FMRI實驗為例，讓受試者在一段時間內觀看視頻獲取視覺刺激與閉眼交替進行，通過分析FMRI數據信號識別到具有對應變化的大腦區域，這些區域即被視為刺激激活區。

受到視覺刺激被激活的腦后部視覺皮層

功能性磁共振成像（function magnetic resonance imaging，fMRI）的主要方法是根據人腦功能區被信號激活時血紅蛋白和脫氧血紅蛋白兩者之間比例發生改變，隨之產生局部磁共振信號改變而進行工作。被稱為血氧水平依賴法（blood oxygenation level dependent，BOLD）

在過去的幾十年中，大量的FMRI研究已經表明自發性大腦活動具有特定腦區信號增強的特點。然而，以往的FMRI數據分析技術卻面臨極大困境。

這是由于FMRI成像過程將大腦分割成各個細小的三維單位“體素”，然后分別記錄每個體素中的信號。由于體素非常小，處理軟件必須對整體進行檢查，找尋到一群產生相似信號值的相鄰體素。

然而，在個人受到動態刺激時，例如音頻、視頻等，基于群組模型的分析僅能反映大約1/3的動態差異。

對此，來自加州伯克利大學的研究人員開發了新的算法模型，允許從BOLD信號中動態記錄時間信息，然后利用機器學習技術生成信息與腦部活動映射。據悉，該實驗利用FMRI（功能性磁共振成像）掃描技術收集數據，成功將985個常用英語單詞與所對應的大腦區域繪制成圖。

Semantic Maps的3D模型

“如果功能成像可以幫助臨床醫生區分看似相同的情況，將具有巨大的價值。”相關專家表示，這項技術正在用于幫助研究人員理清腦內復雜的結構與功能的對應關系。功能成像或可在臨床醫生指導早期診斷、治療或預后決策中起到重要作用，例如幫助改善對自閉癥譜系障礙或指導治療神經退行性疾病等。

通過分子探針擴展神經成像

FMRI是通過在較短時間內連續抓取一個時間序列內相同部位形成圖像，作為一項非侵入性技術，該技術具有較高的時間分辨率，無輻射損傷以及可在活體上重復進行檢測等優點，已經廣泛應用于腦功能研究。

傳統的FMRI方法通過監測血流變化來繪制深層組織中的大腦活動，然而其動態分辨率本身較差，且血流情況也可能受到各種生理變化的干擾。對此Jasanoff表示，“BOLD法最終得到的信號通常很難歸因于某個特定的神經元活動。”

因此，神經科學家很難建立單神經細胞活動和全腦功能之間的聯系。而使用具有特異性分子識別功能的分子反應磁共振探針，則能夠實現腦內特定化學變化的監測。

2014年，Jasanoff團隊開發出了能夠與多巴胺結合的磁性蛋白作為成像探針。當磁性蛋白與多巴胺結合時，會發生與多巴胺水平相關的磁性信號變化，從而繪制出腦內多巴胺釋放的活動圖譜。

“關于多巴胺功能或任何神經化學功能的全腦研究很少，這在很大程度上是因為沒有這些工具，”Jasanoff說。“我們正在努力填補空白。”

去年，Jasanoff團隊在Nature雜志發表論文，描述了使用這種基于分子識別功能的探針來確定紋狀體多巴胺的釋放如何對大鼠大腦產生局部刺激和全局反應。

紋狀體是大腦內部負責調節獎勵，動力，沖動和運動功能的部分，通常被認為是決策和各種成癮發展的核心部分。

2020年，Jasanoff團隊進一步開發了新型小分子MRI成像探針。使用一種有效的血管擴張劑，垂體腺苷酸環化酶激活多肽（PAcAP）。在接觸到目標結合分子后，PACAP可以與目標分子上的蛋白質結構域結合，釋放出經修飾的PACAP加強信號。

Jasannof還表示，他的實驗室打算開發用于基因表達的FMRI可檢測傳感器。為了開展這項工作，該實驗室將繪制大腦中的基因表達因濫用藥物而發生變化的情況。Jasanoff指出：“我們的研究將藥物引起的大腦活動與重塑成癮大腦的長期變化聯系起來。”“我們希望這些研究能夠提出新的生物標志物或治療疾病的方法。”

Jasanoff團隊認為，將FMRI探針技術用于人類受試者指日可待。如果試驗證明探針可以實現無創傳遞，無毒并且穩定，那么分子功能磁共振成像在人類中的應用將變得可行。（摘自美《深科技》） （編輯/華生）