血清清蛋白水平與缺血性腦卒中患者出院后死亡風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性*

吳愷迪，尹霄，任占云，趙彥平，董佳怡，沈沖，馬鐵梁，陳如華（.江蘇大學(xué)醫(yī)學(xué)院，江蘇鎮(zhèn)江 220；2.江蘇大學(xué)附屬宜興醫(yī)院a.內(nèi)科，b.中心實(shí)驗(yàn)室，江蘇宜興 24200；.南京醫(yī)科大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院，南京 266）

腦卒中目前已成為我國(guó)成年人群體殘疾、死亡的首要因素［1-2］。缺血性腦卒中（ischemic stroke，IS）是發(fā)生最廣泛的一類卒中，近年來(lái)發(fā)病率持續(xù)上升，占我國(guó)腦卒中的60%～80%［3］。構(gòu)建風(fēng)險(xiǎn)模型對(duì)于及時(shí)識(shí)別和處理高風(fēng)險(xiǎn)IS 患者非常重要。血清清蛋白（Alb）有維持血液膠體滲透壓與酸堿度、營(yíng)養(yǎng)等［4］作用。研究表明，較高的Alb 水平可以降低發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)［5］，但Alb 水平與IS 死亡風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系的流行病學(xué)研究鮮有報(bào)道。因此，本研究試圖分析IS患者Alb水平與出院后死亡風(fēng)險(xiǎn)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 連續(xù)納入江蘇大學(xué)附屬宜興醫(yī)院2009年4月至2017年12月首次診斷為IS 的患者共2 207人，排除46例Alb信息缺失以及185例失訪對(duì)象后，對(duì)剩余1 976例進(jìn)行研究分析。

研究對(duì)象均符合《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2010》［6］中IS 診斷標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)計(jì)算機(jī)斷層掃描（CT）或磁共振成像（MRI）確診，同時(shí)滿足：（1）急性起病，出現(xiàn)癥狀＜48 h；（2）癥狀和體征持續(xù)數(shù)小時(shí)以上；（3）腦CT或MRI有梗死病灶，非腦出血及其他病變。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）自身免疫病史、腫瘤病史；（2）病前日常生活無(wú)法自理者；（3）重度肝、腎疾病者。

1.2 資料收集 由江蘇大學(xué)附屬宜興醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科采用統(tǒng)一編制的調(diào)查表，收集研究對(duì)象入院時(shí)的相關(guān)資料，包括基本信息（性別、年齡等）、家族史、既往病史（高血壓史、糖尿病史等）、行為生活方式（飲酒為每周≥2 次，且持續(xù)半年以上；吸煙為每日≥1支，且持續(xù)3個(gè)月以上）。

1.3 標(biāo)本采集與生化指標(biāo)檢測(cè) 患者入院后次日晨，在空腹情況下采集4 mL肘靜脈血于促凝管中，4 000 r／min離心3 min，取上層血清，用溴甲酚綠法檢測(cè)Alb，用雙縮脲法檢測(cè)總蛋白（TP），根據(jù)TP 和Alb計(jì)算球蛋白（Glo），用選擇性清除法檢測(cè)低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C），用過(guò)氧化酶清除法檢測(cè)高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C），用甘油磷酸氧化酶－過(guò)氧化物酶（GPO-PAP）法檢測(cè)三酰甘油（TG），用CHOD-PAP 法檢測(cè)總膽固醇（TC）。

1.4 腦卒中病因分型 依據(jù)影像學(xué)檢查結(jié)果及相關(guān)病史，將IS 按照TOAST 分型標(biāo)準(zhǔn)分為大動(dòng)脈粥樣硬化型卒中（large-artery atherosclerosis，LAA）、心源性腦栓塞（cardioembolism，CE）、小動(dòng)脈閉塞或腔隙性腦卒中（small-artery occlusion or lacunar stroke，SAA）、其他病因所致缺血性卒中（stroke of other determined etiology，SOE）、原因不明的缺血性卒中（stroke of other undetermined etiology，SUE）5種亞型。

1.5 隨訪工作與結(jié)局的評(píng)估 以患者入院診斷為IS為起點(diǎn)，以隨訪終止或發(fā)生IS 死亡時(shí)為終點(diǎn)。2018年12月至2019年4月對(duì)患者進(jìn)行集中隨訪。隨訪方式主要通過(guò)宜興市疾病預(yù)防控制中心及公安戶籍系統(tǒng)核對(duì)調(diào)查患者死因與時(shí)間，對(duì)于信息缺失者采用電話隨訪，死亡結(jié)局是患者出院6 個(gè)月后因IS而導(dǎo)致死亡。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 通過(guò)Epidata 3.1 軟件錄入調(diào)查資料，用SPSS 25.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。不符合正態(tài)分布的連續(xù)性變量以M（P25，P75）描述，分類變量以頻數(shù)（百分比）描述。用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)比較不符合正態(tài)分布的連續(xù)性變量的組間差異，用χ2檢驗(yàn)比較分類變量的差異，用限制性立方樣條回歸（restricted cubic spline）分析入院時(shí)Alb 水平與IS死亡風(fēng)險(xiǎn)間的曲線關(guān)系，并確定適宜的Alb 截?cái)帱c(diǎn)；運(yùn)用COX比例風(fēng)險(xiǎn)模型分析Alb水平與IS死亡的關(guān)聯(lián)；以雙側(cè)P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 研究對(duì)象的基線特征 見(jiàn)表1。納入IS 患者1 976例，中位年齡68歲。

表1 研究對(duì)象的基線特征

2.2 不同Alb水平組的基線特征 限制性立方樣條回歸分析可以直觀地?cái)M合變量與結(jié)局之間的曲線關(guān)系，在調(diào)整混雜因素后，繪制Alb 水平與IS 死亡風(fēng)險(xiǎn)間的限制性立方樣條回歸分析曲線圖發(fā)現(xiàn)，Alb水平與IS 死亡率呈負(fù)相關(guān)，有線性關(guān)聯(lián)的趨勢(shì)，基于本次研究對(duì)象的特點(diǎn)，選取Alb 中位數(shù)41 g／L作為截?cái)帱c(diǎn)，將入院Alb≤41 g／L作為低Alb水平組，入院Alb＞41 g／L作為高Alb水平組。

將總?cè)巳喊碅lb截?cái)帱c(diǎn)分組后，低Alb 水平組985例，高Alb 水平組991 例。與高Alb 水平組相比，低Alb水平組年齡大，男性占比高，且兩組人群血脂差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。見(jiàn)表2。

表2 不同Alb水平人群基線特征比較

2.3 入院時(shí)Alb水平與IS死亡的關(guān)聯(lián) Alb＞41 g／L組和Alb≤41 g／L組IS死亡人數(shù)分別為36、66人。通過(guò)多因素COX回歸分析，未校正時(shí)，Alb≤41 g／L組相對(duì)于Alb＞41 g／L 組，死亡風(fēng)險(xiǎn)增加1.714 倍（HR＝1.714，95%CI：1.142～2.574，P＜0.05），對(duì)混雜因素包括年齡、性別、吸煙、飲酒、血脂、高血壓史、糖尿病史進(jìn)行校正后，Alb≤41 g／L 組相對(duì)于Alb＞41 g／L 組，死亡風(fēng)險(xiǎn)增加1.618 倍（HR＝1.618，95%CI：1.060～2.469），P＜0.05。

2.4 入院時(shí)Alb水平與發(fā)生IS死亡的分層分析 TOAST分型中，SOE 組與SUE 組各發(fā)生1 例死亡，總樣本個(gè)數(shù)極少，因此僅對(duì)LAA、CE、SAA 進(jìn)行分層分析。以Alb＞41 g／L組作為參照組，研究Alb≤41 g／L組與發(fā)生IS死亡之間的關(guān)聯(lián)，在LAA型、年齡≥65 歲、男性及高血壓病史患者中，低Alb 水平增加IS的死亡風(fēng)險(xiǎn)，見(jiàn)表3。

表3 不同亞組人群中Alb水平與IS死亡的關(guān)聯(lián)分析

3 討論

Alb 與IS 預(yù)后的關(guān)系已被一些臨床研究證實(shí)［7-8］。本研究發(fā)現(xiàn)，低Alb 水平組相比高Alb 水平組IS死亡風(fēng)險(xiǎn)增加1.618 倍，而在LAA型、年齡≥65歲、男性、有高血壓史的對(duì)象中，低Alb組相對(duì)于高Alb組死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。

研究表明，Alb 水平低下與CE 型的發(fā)病率和預(yù)后不良有關(guān)［9］。本研究雖未獲得一致結(jié)論，但是發(fā)現(xiàn)在LAA患者中，低Alb 水平IS 患者死亡風(fēng)險(xiǎn)增加。低Alb 的抗炎、抗氧化和內(nèi)皮保護(hù)作用減弱，可能間接促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展，從而致使IS患者預(yù)后不良［10］。老年患者隨著生理機(jī)能減退，胃腸吸收功能及Alb 合成能力降低，基礎(chǔ)營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)偏低，若在此基礎(chǔ)上進(jìn)一步伴有營(yíng)養(yǎng)不良和Alb低水平，其不良結(jié)局的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)更高。本研究發(fā)現(xiàn)，在男性患者中，低Alb水平增加IS死亡風(fēng)險(xiǎn)；男性肌肉比重較高，需要更多的蛋白質(zhì)維持機(jī)體正常生理功能，一旦Alb 水平降低，更容易加劇病理狀態(tài)，導(dǎo)致預(yù)后不佳。在既往高血壓病史的患者中，低Alb水平同樣是增加IS 死亡的危險(xiǎn)因素；在低Alb水平狀態(tài)下，血管損傷及斑塊進(jìn)展過(guò)程加速，致使病情加重，因此IS 死亡風(fēng)險(xiǎn)更高。因此，無(wú)論是患者還是健康者，都應(yīng)該重視營(yíng)養(yǎng)狀況，養(yǎng)成良好的作息習(xí)慣，確保飲食規(guī)律，加強(qiáng)體育鍛煉，避免發(fā)生營(yíng)養(yǎng)不良。本研究還發(fā)現(xiàn)在吸煙和既往無(wú)糖尿病人群中，低Alb 水平增加IS 死亡風(fēng)險(xiǎn)，但是調(diào)整完混雜因素后，這種關(guān)系無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；說(shuō)明在這兩類人群中，低Alb水平并不能獨(dú)立預(yù)測(cè)IS死亡風(fēng)險(xiǎn)，而是通過(guò)多種因素共同作用影響IS 的結(jié)局，其中的機(jī)制仍需進(jìn)一步研究。

Alb預(yù)測(cè)死亡可能有以下幾種病理生理機(jī)制。首先，由于循環(huán)代謝半衰期長(zhǎng)，Alb可能是某些腦卒中前病理狀態(tài)的生物標(biāo)志物，低Alb 水平嚴(yán)重影響了預(yù)后，例如營(yíng)養(yǎng)不良，可能還有其他疾病降低了Alb 水平并阻止了康復(fù)，例如合并肺炎和心力衰竭［11］。其次，缺乏Alb 可能會(huì)破壞凝血和抗凝之間的平衡。研究表明，Alb 是介導(dǎo)纖溶酶原與纖維蛋白結(jié)合的輔因子，并進(jìn)一步參與組織纖溶酶原激活物的相互作用［12］。

本回顧性研究在多因素COX 風(fēng)險(xiǎn)模型中校正了多個(gè)可能導(dǎo)致IS 死亡的混雜因素，規(guī)避了相關(guān)因素對(duì)結(jié)果產(chǎn)生的干擾，結(jié)果可信度高。但是我們僅測(cè)量了一個(gè)時(shí)期的Alb 水平，患者入院及出院后Alb變化對(duì)其預(yù)后及死亡是否具備預(yù)測(cè)價(jià)值還需要通過(guò)設(shè)計(jì)更為深入的實(shí)驗(yàn)來(lái)研究。