對比氨茶堿與枸櫞酸咖啡因治療呼吸暫停新生兒對其神經(jīng)行為和后期神經(jīng)發(fā)育的影響

張映紅 馬蘭(陜西省安康市人民醫(yī)院，陜西 安康 725000)

呼吸暫停是一種常見的兒科疾病，是指呼吸停止時間>20 s，并伴有心率下降或出現(xiàn)血氧飽和度降低的臨床綜合征，該疾病患兒主要表現(xiàn)出口唇發(fā)紫、四肢肌張力低下等癥狀[1]。呼吸暫停多見于早產(chǎn)兒或體質(zhì)量較低的胎兒，主要因為患兒器官發(fā)育未完善，進而影響其肺呼吸循環(huán)功能，引起呼吸暫停[2]。以往，臨床采用甲基黃嘌呤類藥物治療呼吸暫停，其中氨茶堿、枸櫞酸咖啡因則為較常見，其安全性小、有起效快的特點，而枸櫞酸咖啡因價格貴，限制國內(nèi)推廣，關于其治療效果相關研究報道和文獻較少[3]。因此，本文探討氨茶堿與枸櫞酸咖啡因治療呼吸暫停新生兒對其神經(jīng)行為和后期神經(jīng)發(fā)育的影響。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2016年3月至2019年2月我院治療呼吸暫停的新生兒85例，根據(jù)不同的藥物治療方法分為參照組(n=42)和研究組(n=43)，本研究已經(jīng)過我院倫理委員會的審核，且所有患兒家長知情同意。納入標準：確診為原發(fā)性呼吸暫停；患兒呼吸暫停時間>20 s，心率<100次/min；存在嘴唇青紫、肌張力降低的癥狀。排除標準：母體有妊娠期高血壓疾病、遺傳代謝性疾病等；合并呼吸衰竭或呼吸窘迫等呼吸系統(tǒng)綜合征；合并顱內(nèi)缺血或出血性病變；中途退出研究；治療依從性差。研究組男患兒21例，女患兒22例；胎齡29～36周，平均胎齡(32.74±2.58)周；自然分娩30例，剖宮產(chǎn)13例。參照組男患兒22例，女患兒20例；胎齡27～35周，平均胎齡(31.55±2.32)周；自然分娩28例，剖宮產(chǎn)14例。兩組一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

1.2方法 參照組采用氨茶堿注射液(天津金耀藥業(yè)有限公司，國藥準字H12020884，規(guī)格2 ml)治療，首劑量為5 mg/kg，靜脈滴注12 h后，給予患兒維持劑量的氨茶堿注射液，每次2 mg/kg，12 h/次，靜脈泵入給藥，持續(xù)給藥至患兒至少連續(xù)5 d 無需呼吸道正壓通氣治療為止。研究組患兒采用枸櫞酸咖啡因(成都苑東生物制藥股份有限公司，國藥準字H20163401。規(guī)格2 ml/支，5支/盒)治療，初始劑量為20 mg/kg，24 h后給予患兒維持劑量的枸櫞酸咖啡因治療，每次5 mg/kg，1次/d，連續(xù)治療5 d，直至無需呼吸道正壓通氣為止。

1.3觀察指標 采用Bayle嬰幼兒發(fā)育量表測試精神運動發(fā)育指數(shù)(PDI)與智力發(fā)育指數(shù)(MDI)評價神經(jīng)發(fā)育情況；神經(jīng)行為評估：采用腦部MRI檢查患兒治療后6個月的腦部損傷情況；腦白質(zhì)損傷分級評估：無白質(zhì)損傷，則為正常；T1信號異常區(qū)域≤3個，則為輕度；T1信號異常區(qū)域>3個或異常信號直徑>2 mm，則為中度；>5%腦半球損傷，則為重度。

2 結 果

2.1兩組患兒治療前后神經(jīng)發(fā)育評估指標比較 治療前，兩組患兒的智力發(fā)育指數(shù)、精神運動發(fā)育指數(shù)比較無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，治療后，兩組患兒的智力發(fā)育指數(shù)、精神運動發(fā)育指數(shù)高于治療前，且研究組患兒的指數(shù)均高于參照組(P<0.05)，見表1。

表1 兩組患兒治療前后神經(jīng)發(fā)育評估指標分]

2.2兩組患兒腦蛋白質(zhì)損傷分級比較 研究組腦白質(zhì)無損傷率、腦白質(zhì)損傷輕度率高于參照組，中度率、重度率低于參照組(P<0.05)，見表2。

表2 比較兩組患兒的腦蛋白質(zhì)損傷分級(n，%)

2.3兩組患兒的不良反應發(fā)生率比較 研究組心動過速1例，血壓升高1例，不良反應發(fā)生率為4.65%；參照組心動過速2例，喂養(yǎng)不耐受5例，電解質(zhì)紊亂1例，血壓升高1例，不良反應發(fā)生率為21.43%，兩組比較差異具有統(tǒng)計學意義(χ2=5.31，P<0.05)。

3 討 論

新生兒呼吸暫停主要與胎兒缺氧、呼吸中樞發(fā)育不全以及感染等因素有關，該病具體病因尚未明確。目前，臨床多給予機械通氣、藥物治療呼吸暫停患兒，機械通氣治療效果確切，但具有一定創(chuàng)傷性，不能作為首選治療方法。藥物治療主要采用氨茶堿、枸櫞酸咖啡因兩種，氨茶堿是利用茶堿成分刺激呼吸中樞對二氧化碳的敏感性，以增加患兒呼吸頻率，從而減少呼吸暫停發(fā)作[4]；枸櫞酸咖啡因作用機制與茶堿相似，且其半衰期長，安全性更高。

本文結果顯示，研究組與參照組患兒治療前智力發(fā)育指數(shù)、精神運動發(fā)育指數(shù)相比無顯著差異(P>0.05)，兩組患兒治療后智力發(fā)育指數(shù)、精神運動發(fā)育指數(shù)高于治療前，且研究組患兒的智力發(fā)育指數(shù)、精神運動發(fā)育指數(shù)高于參照組(P<0.05)。這充分表明采用枸櫞酸咖啡因治療新生兒呼吸暫停患兒，可顯著改善患兒神經(jīng)發(fā)育情況，有利于智力的恢復。這是因為枸櫞酸咖啡因作用機制雖與氨茶堿相似，但其對呼吸中樞刺激作用更強，通過刺激呼吸中樞，增加膈肌收縮，阻斷腺苷受體，以提高患兒呼吸中樞對二氧化碳濃度升高的敏感性，改善患兒呼吸肌功能與體內(nèi)氧合；此外，還可增強患兒肺臟代償能力，提高肺牽張反射力，使其呼吸興奮作用更強，有效延長患兒吸氣時間，從而緩解呼吸暫停癥狀，增加腦內(nèi)氧氣，還可促進腦組織血液流動，避免腦缺氧而引起神經(jīng)功能受損[5]。

有研究[6]表示采用枸櫞酸咖啡因治療可降低呼吸暫停患兒致殘率與死亡率。本研究結果還顯示，研究組腦白質(zhì)無損傷率、腦白質(zhì)損傷輕度率高于參照組，中度率、重度率低于參照組(P<0.05)，這說明與氨茶堿比較，采用枸櫞酸咖啡因?qū)Υ龠M呼吸暫停患兒的腦白質(zhì)損傷修復的效果更顯著。筆者認為枸櫞酸咖啡因中所含的咖啡因?qū)δX產(chǎn)生較好的直接保護作用，可通過改善患兒的呼吸暫停，進一步減少患兒腦白質(zhì)損傷；另外枸櫞酸咖啡因有效血藥濃度較高，可快速分布體內(nèi)血液中，并進入腦部，擴散腦部血液，這對腦白質(zhì)損傷修復具有積極作用，所以在修復患兒腦白質(zhì)損傷時使用枸櫞酸咖啡因的效果相比于氨茶堿更顯著。本研究結果顯示研究組不良反應發(fā)生率低于參照組(P<0.05)。這是因為氨茶堿有效血藥濃度較低，分布范圍狹窄，用藥濃度接近中毒濃度，采用較低濃度藥量，治療效果較差，給予高濃度藥量，則容易出現(xiàn)喂養(yǎng)不耐受、嘔吐、心律失常以及心動過速等不良反應；而枸櫞酸咖啡因的脂溶性較高[7-8]，不但快速滲透到腦脊液中，提高患兒的耐受度，而且血藥濃度范圍較廣，半衰周期長，能夠維持24 h治療時間，從而減少患兒用藥劑量，降低不良反應發(fā)生率,安全性更高。

綜上所述，采用枸櫞酸咖啡因可有效緩解呼吸暫停患兒的腦白質(zhì)損傷，并保護患兒的神經(jīng)功能發(fā)育，而且安全性高，遠期治療效果相對于氨茶堿更為顯著。