1種2-氨基丁酰胺鹽酸鹽的合成新方法

孫 會(huì)，李 岳

（1.浙江華方藥業(yè)股份有限公司，浙江 黃巖 318020；2.東昌工業(yè)（臨海）有限公司，浙江 臨海 317000））

2-氨基丁酰胺鹽酸鹽是一類(lèi)重要的酰胺類(lèi)衍生物，廣泛應(yīng)用于醫(yī)藥、農(nóng)藥和高分子聚合物的制備[1]。作為對(duì)映異構(gòu)體的S-氨基丁酰胺鹽酸鹽是抗癲癇藥物左乙拉西坦的重要中間體[2-4]。因此，深入開(kāi)展氨基丁酰胺鹽酸鹽的合成方法學(xué)研究，具有較高的學(xué)術(shù)意義和經(jīng)濟(jì)價(jià)值。

目前，合成氨基丁酰胺鹽酸鹽的技術(shù)路線(xiàn)較多，概括起來(lái)主要有以α-氨基酸為原料，與甲醇和氯化亞砜酯化，然后再低溫水解制備氨基丁酰胺，該路線(xiàn)原料成本高，分離步驟多，原料二氯亞砜環(huán)境污染大[5-7]；也有以α-氨基腈為原料，經(jīng)酶水解和酸堿水解制得氨基酰胺，但是成本較高[8-10]。目前常用氰化鈉、氯化銨和氨水為原料，制備氨基丁腈鹽酸鹽，然后氨基丁腈鹽酸鹽再水解酸化制得目標(biāo)產(chǎn)物2-氨基丁酰胺鹽酸鹽[11]。該路線(xiàn)目前報(bào)道的工藝使用的是氨水，需要加入氯化銨，生成的中間體氨基丁腈首先要制成鹽酸鹽，經(jīng)提純后才能水解，在后處理過(guò)程中操作復(fù)雜，會(huì)產(chǎn)生大量的廢鹽和廢水。

本研究以氰化鈉溶液為原料，與氨氣和丙醛一鍋法反應(yīng)，不需要添加氯化銨，制備得到氨基丁腈后直接水解，再成鹽得到目標(biāo)產(chǎn)物氨基丁酰胺鹽酸鹽的合成方法。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器和試劑

WRS-1A 數(shù)字熔點(diǎn)測(cè)定儀，溫度計(jì)未經(jīng)校正；MercuryPlus（400 MHz）型核磁共振儀，CDCl3為溶劑，四甲基硅烷（TMS）為內(nèi)標(biāo)；TSQQuantumLC-MS 型質(zhì)譜儀；RE-52A 型旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器；85-1型磁力攪拌器；SHZ-3型循環(huán)水式真空泵等。

試劑均為市購(gòu)化學(xué)純。

1.2 2-氨基丁腈的合成

在500 mL 三口燒瓶中加入50 g 的質(zhì)量分?jǐn)?shù)30%的氰化鈉水溶液，攪拌下，控溫30 ℃以下；通入氨氣15.3 g，控溫30 ℃以下，滴加17.76 g 的正丙醛；滴畢，同溫保溫2 h，加入二氯甲烷50 g提取2次，合并有機(jī)層，減壓蒸除有機(jī)溶劑，得到黃色液體2-氨基丁腈（C4H8N2） 25.23 g，收率98.1%。反應(yīng)式為：

產(chǎn)品1H NMR，δ3.92（t，J= 6.4 Hz，1H），2.01～1.80（m,4H），1.02～0.85（m,7H）。

1.3 2-氨基丁酰胺鹽酸鹽的合成

在250 mL 三口燒瓶中加入25 g 2-氨基丁腈、10 g 水，攪拌下加入0.25 g 氫氧化鈉，控溫10 ℃以下，緩慢滴加13 g 的丙酮。滴畢，同溫反應(yīng)2 h，加入50 mL 的異丙醇，滴加鹽酸到pH 為1 左右，減壓濃縮至70 mL左右，再加入50 mL的異丙醇，冷卻到10 ℃以下，過(guò)濾，得到42.4 g 白色固體2-氨基丁酰胺鹽酸鹽（C4H11ClN2O），收率94.8%，熔點(diǎn)150～151 ℃。反應(yīng)式為：

產(chǎn)品1H NMR，δ3.92（t, 1H），1.87（m, 2H）0.94 （m, 3H）；13C NMR （101 MHz, D2O）δ172.22，54.04，24.20，8.27。

2 結(jié)果與討論

2.1 2-氨基丁腈的合成

合成過(guò)程中如果直接以氰化鈉和氨水反應(yīng)，通過(guò)反應(yīng)機(jī)理分析，氰基和氨反應(yīng)氨氣量不夠時(shí)，易生成亞胺副產(chǎn)物，導(dǎo)致生成二聚體，影響產(chǎn)物純度和收率。在實(shí)際反應(yīng)中氨水的含量難以滿(mǎn)足反應(yīng)的要求，而需要加入大量的氯化銨促進(jìn)反應(yīng)的發(fā)生，這樣會(huì)產(chǎn)生大量的廢鹽和氨氮含量很高的廢水，增大了環(huán)保的壓力，不利于工業(yè)化的生產(chǎn)。因此，對(duì)氰化鈉和氨氣的用量、反應(yīng)溫度和時(shí)間等反應(yīng)條件進(jìn)行了討論，結(jié)果見(jiàn)表1。

表1 反應(yīng)條件對(duì)2-氨基丁腈收率的影響Tab 1 Effect of different reaction conditions to yield of 2-amine-terminated butadiene acrylonitrile

由表1可知，氨的濃度、反應(yīng)溫度和反應(yīng)時(shí)間對(duì)反應(yīng)收率均有影響。但是氨氣的用量對(duì)反應(yīng)收率和產(chǎn)物純度影響最大，是有效控制產(chǎn)品質(zhì)量和收率的關(guān)鍵技術(shù)。

2.2 2-氨基丁酰胺鹽酸鹽的合成

氨基丁腈直接進(jìn)行水解反應(yīng)。根據(jù)水解的機(jī)理來(lái)看，水解時(shí)丙酮（C3H6O）的用量、反應(yīng)溫度和反應(yīng)時(shí)間對(duì)收率也有比較大的影響。實(shí)驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表2。

表2 反應(yīng)條件對(duì)2-氨基丁酰胺鹽酸鹽收率的影響Tab 2 Effect of different reaction conditions to yield of 2-aminobutamide hydrochloride

由表2可知，水解時(shí)不加丙酮，反應(yīng)12 h，仍有大部分原料存在，產(chǎn)品收率很低；當(dāng)丙酮與2-氨基丁腈的摩爾比小于0.75時(shí)，反應(yīng)6 h后產(chǎn)品收率最高達(dá)到77.6%；當(dāng)丙酮與2-氨基丁腈的摩爾比為0.75 時(shí)，反應(yīng)2 h，產(chǎn)品收率達(dá)到94.8%以上；當(dāng)丙酮的用量繼續(xù)增加時(shí)，產(chǎn)品的收率基本不變。而反應(yīng)溫度越高、時(shí)間越長(zhǎng)，生成的雜質(zhì)越高，產(chǎn)品純度下降，收率降低。

由表1 和表2 進(jìn)一步證明了反應(yīng)機(jī)理的推斷，氨解反應(yīng)，氨氣的質(zhì)量分?jǐn)?shù)低于30%或用量不足時(shí)，氨氣和氰化鈉不能充分反應(yīng)，且會(huì)有大量的副產(chǎn)物發(fā)生，導(dǎo)致產(chǎn)品純度差，收率低。而水解反應(yīng)，丙酮和2-氨基丁腈先生成席夫堿，然后再堿性條件下更易水解，并有效的控制副產(chǎn)物，內(nèi)酯的生成，所以當(dāng)丙酮與2-氨基丁腈的摩爾比大于0.75時(shí)，就能達(dá)到預(yù)期效果。

3 結(jié) 論

以氰化鈉水溶液為原料，同氨氣進(jìn)行氨解，再同丙醛進(jìn)行縮合制備2-氨基丁腈，然后經(jīng)過(guò)提取、濃縮，直接在丙酮作用下水解，最后用鹽酸成鹽制得目標(biāo)產(chǎn)物2-氨基丁酰胺鹽酸鹽。氨解反應(yīng)，氨氣的質(zhì)量分?jǐn)?shù)大于30%，氨氣與氰化鈉的摩爾比大于3 時(shí)，30 ℃下反應(yīng)2 h，得到2-氨基丁腈，收率98.1%；水解反應(yīng)，丙酮與2-氨基丁腈的摩爾比0.75時(shí)，10 ℃以下反應(yīng)2 h，得到2-氨基丁酰胺，收率94.8%?？偸章蔬_(dá)到93%，2-氨基丁酰胺鹽酸鹽質(zhì)量分?jǐn)?shù)達(dá)到99%。

該方法具有操作簡(jiǎn)單、轉(zhuǎn)化率高、收率高、雜質(zhì)低、三廢少等特點(diǎn)，是一種有利于工業(yè)化生產(chǎn)的合成新方法。