維持性血液透析患者血清甲狀旁腺激素水平與腦血流量及認知功能的相關性

賈鳳玉，薛 巖，王素霞，景 穎，趙寒輝，劉 鍇，榮 鵬，張洪彬，盧文婷,孫 鋼

(1.中國人民解放軍聯勤保障部隊第九六○醫院腎臟病科，3.醫學影像科，山東 濟南 250031；2.山東中醫藥大學附屬醫院放射科，山東 濟南 250011)

終末期腎病(end-stage renal disease，ESRD)患者認知功能障礙患病率達70%[1-2]。繼發性甲狀旁腺功能亢進是ESRD的常見并發癥，致血清甲狀旁腺激素(parathyroid hormone，PTH)明顯升高；但PTH與認知功能的關系尚不明確。三維動脈自旋標記(three-dimensional arterial spin labeling，3D-ASL)技術是以動脈中的水分子作為內源性標記物而無創、無輻射評價腦血流量(cerebral blood flow，CBF)的MR灌注技術。本研究采用3D-ASL技術觀察不同PTH水平維持性血液透析(maintenance hemodialysis，MHD)患者透析間期CBF，探討PTH與認知功能的相關性。

1 資料與方法

1.1 研究對象 回顧性分析2019年1月—11月53例接受MHD治療患者，男33例，女20例，年齡26～65歲，平均(47.6±12.6)歲；包括27例慢性腎小球腎炎、10例糖尿病腎病、10例腎小動脈硬化癥、3例多囊腎及3例慢性腎盂腎炎。納入標準：①年齡≥18歲，右利手；②每周透析3次，每次4 h，持續時間≥3個月；③近1個月內血紅蛋白(hemoglobin，Hb)≥100 g/L[3]；④透析間期血壓100～160/60～90 mmHg[3]。排除標準：①合并精神或神經系統疾病；②圖像質量不佳。招募同期25名右利手健康人作為對照組，男14名，女11名，年齡22～72歲，平均(46.1±17.0)歲；既往無認知功能障礙病史。本研究獲醫院倫理委員會批準[倫理編號：2019科研倫理審第(39)號]。檢查前受試者均簽署知情同意書。

1.2 儀器與方法 采用GE Discovery 3.0T MR掃描儀，8通道相控陣線圈，于非透析日采集頭部軸位MRI。參數：3D-T1W結構像，TR 8.2 ms，TE 3.2 ms，FA 12°，FOV 240 mm×240 mm，層厚1.0 mm，層數132；3D-ASL序列，TR 4 632 ms，TE 10.5 ms，FA 90°，FOV 240 mm×240 mm，層數35，層厚4.0 mm，標記延遲1 525 ms。

1.3 圖像分析 由1名具有5年以上數據處理經驗的影像科醫師基于Matlab R2014a平臺SPM8軟件對3D-ASL數據進行預處理，依次進行格式轉換、頭部原點校正、圖像配準、圖像分隔、空間標準化[蒙特利爾神經研究所(Montreal Neurological Institute，MNI)空間]及高斯平滑(平滑核為6 mm)，獲得預處理后CBF圖像；以SPM8軟件自帶全腦、灰質及白質模板為ROI，利用REST 1.8提取ROI內的平均CBF。

1.4 臨床資料 記錄受試者一般資料及非透析日MHD患者相關實驗室檢查結果，根據全段PTH(intact PTH，iPTH)將MHD患者分為高PTH組(iPTH≥600 pg/ml，n=21)和低PTH組(iPTH<600 pg/ml，n=32)[4]。

1.5 認知功能測試 采用簡易精神狀態檢查(mini-mental state examination，MMSE)及蒙特利爾認知評估(Montreal cognitive assessment，MoCA)評定認知功能。MMSE量表總分為30分，≥27分為正常，<27分為認知功能障礙；MoCA量表總分為30分，≥26分為正常，受教育年限≤12年加1分，最高分為30分。

1.6 統計學分析 采用SPSS 22.0統計分析軟件。以±s表示計量資料，采用單因素方差分析進行3組間比較，以Games-Howell檢驗或LSD-t檢驗行事后兩兩比較，采用獨立樣本t檢驗行2組間比較；以頻數表示計數資料，采用χ2檢驗。采用偏相關分析及Hb校正評價PTH與CBF的相關性，r>0為正相關，r<0為負相關。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般及臨床資料 3組受試者性別、年齡及受教育年限差異均無統計學意義(P均>0.05)，見表1；高PTH組iPTH水平明顯高于低PTH組(P<0.05)，其余組間臨床資料及實驗室檢查差異均無統計學意義(P均>0.05)，見表2。

表1 3組受試者一般資料比較

表2 53例MHD患者臨床資料及實驗室檢查結果比較

2.2 PTH與CBF 高PTH組與對照組全腦、腦灰質及腦白質的CBF差異均無統計學意義(P均>0.05)；低PTH組全腦、腦灰質、腦白質的CBF均明顯高于對照組(P均<0.05)，見圖1及表3。PTH與全腦、腦灰質、腦白質的CBF均呈負相關(r=-0.320、-0.322、-0.312，P均<0.05)。

表3 3組受試者CBF比較[±s，ml/(100 g·min)]

表3 3組受試者CBF比較[±s，ml/(100 g·min)]

組別全腦腦灰質腦白質高PTH組(n=21)50.67±14.2254.51±16.3045.09±11.48低PTH組(n=32)59.57±15.4564.44±17.2352.42±12.79對照組(n=25)47.66±7.48*51.33±8.84*42.62±5.91*F值6.0405.7166.116P值0.0040.0050.004

注：*：與低PTH組比較P<0.05

圖1 MHD患者及健康人平均CBF比較

2.3 PTH與認知功能 高PTH組、低PTH組MMSE、MoCA評分均明顯低于對照組(P均<0.05)，高PTH組評分均明顯低于低PTH組(P均<0.05)。MMSE評分中，組間記憶力和回憶能力差異均有統計學意義(P均<0.05)；MoCA評分中，組間視空間與執行功能、延遲回憶差異均有統計學意義(P均<0.05)，見表4、5。PTH水平與MMSE和MoCA評分均呈負相關(r=-0.280、-0.312，P均<0.05)。

表4 3組受試者MMSE評分比較(±s，分)

表4 3組受試者MMSE評分比較(±s，分)

組別定向力記憶力注意力和計算力回憶能力語言能力總分高PTH組(n=21)9.68±0.372.81±0.514.30±0.672.09±0.678.70±0.4828.38±1.67低PTH組(n=32)9.78±0.522.95±0.21*4.70±0.76*2.20±0.63*8.78±0.5228.67±1.57*對照組(n=25)9.70±0.142.98±0.15*4.60±0.232.86±0.25*#8.97±0.1829.15±1.00*#F值-3.0414.832-3.2716.4452.035-2.696P值0.2520.0310.0930.0170.1820.002

注：*：與高PTH組比較P<0.05；#：與低PTH組比較P<0.05

3 討論

既往研究[5]報道，接受血液透析和腹膜透析治療的ESRD患者全腦、腦灰質及腦白質CBF異常升高。本研究低PTH組CBF亦較對照組顯著升高，可能因促紅細胞生成素分泌不足等原因導致貧血，腦組織供氧不足，使CBF代償性升高，以改善腦細胞缺氧狀態[6]。PTH可影響血管內皮細胞，產生擴血管效應，引起與血鈣無關的血管擴張和器官低灌注。CERMIK等[7]發現，原發性甲狀旁腺功能亢進患者大腦皮層CBF顯著下降，且與高PTH水平有關。本研究中PTH水平與全腦、腦灰質及腦白質CBF均呈負相關，提示PTH可能具有直接降低CBF的作用。

有學者[5]認為貧血可能損害ESRD患者的認知功能。JOVANOVICH等[8]針對605例ESRD患者檢測包括PTH在內的骨代謝相關指標，未發現其與認知功能存在相關性；但該研究雖校正了年齡、性別、吸煙史、血壓及糖尿病史等因素，但未對Hb進行校正。本研究將Hb水平≥100 g/L作為納入標準，并以Hb作為控制因素進行統計分析，以降低貧血的影響，結果顯示MHD患者認知評分均低于對照組，與既往研究[9]結果相符；且高PTH組認知評分明顯低于低PTH組。本研究中高PTH組與對照組CBF差異無統計學意義，但這并不意味著其攜氧量正常，而可能是貧血代償作用被高PTH削弱后的偽象，此時CBF已不能滿足腦組織供氧需求；另一方面，單次透析脫水亦可致CBF下降，并伴有認知水平、執行力和語言流利性下降[10]；需要高CBF維持正常供氧的MHD患者一旦CBF相對不足，將使其認知功能進一步降低。出現于原發性甲狀旁腺功能亢進患者的認知功能障礙在手術切除甲狀旁腺后可消失[11]。經校正Hb水平后，本研究結果顯示MHD患者PTH水平與MMSE和MoCA評分呈負相關，證實了以上觀點。

高濃度PTH具有直接神經毒性作用，可造成體外培養的大鼠海馬回細胞損傷[12]。在尿毒癥患者，PTH可穿越血腦屏障，與中樞神經細胞的特異性受體結合而造成細胞內鈣超載，誘導細胞凋亡[13]。本研究高PTH組記憶力和執行力下降最為顯著，可能與海馬回細胞受損有關。

本研究的局限性：①為單中心橫斷面觀察，且排除了腦血管疾病和貧血患者，入組患者年齡較小，一般狀況良好，糖尿病患者比例較低；②影響MHD患者CBF的因素還包括血鈣、維生素D水平等[14]，但本研究各組血鈣水平差異無統計學意義，且未考慮維生素D的影響；③所用認知量表較為簡易，受試者回答問題有偶然性，可能造成結果偏倚。

表5 3組受試者MoCA評分比較(±s，分)

表5 3組受試者MoCA評分比較(±s，分)

組別視空間與執行功能命名注意語言抽象思維延遲回憶定向總分高PTH組(n=21)4.72±1.012.93±2.336.77±3.352.71±3.341.81±2.034.41±4.025.81±1.0126.03±1.91低PTH組(n=32)4.81±1.92*2.96±3.126.82±4.112.79±2.091.82±2.124.71±3.83*5.85±1.6427.23±2.07*對照組(n=25)4.97±0.22*#2.98±0.136.97±0.31*2.84±0.55*1.93±0.214.89±1.24*5.93±1.3828.08±1.38*#F值6.3413.8015.1024.1283.8347.9314.0367.546P值0.0390.3520.0890.1050.2850.0210.2270.023

注：*：與高PTH組比較P<0.05；#：與低PTH組比較P<0.05

總之，本研究初步發現MHD患者PTH水平與CBF及認知功能呈負相關；在糾正貧血的基礎上，將MHD患者的PTH水平控制在600 pg/ml以下可能有助于減緩CBF降低并保護認知功能。