P2Y12受體拮抗劑在急性冠脈綜合征患者中的應用進展

趙靜，成睿珍（天津市濱海新區中醫醫院藥學科，天津 300450）

急性冠脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）患者通過抗血小板治療可顯著降低血栓事件風險，國內外指南一致將阿司匹林聯合P2Y12受體拮抗劑的抗血小板方案作為二級預防的首選推薦[1]。但ACS 患者因疾病分型，治療方案、基礎疾病、年齡等因素，此方案中P2Y12受體拮抗劑的選擇存在差異[2-10]。

目前，國內外常用的口服P2Y12受體拮抗劑包括氯吡格雷、替格瑞洛和普拉格雷，其中替格瑞洛和普拉格雷被稱為新型P2Y12受體拮抗劑。氯吡格雷是上市最久的品種，但因為其抗血小板活性偏低，同時又是前體藥物，需要通過肝臟代謝成活性產物，容易與其他藥物產生相互作用，個體差異大，臨床使用中存在局限性[4]。普拉格雷也需要經過肝臟代謝，起效快，抑制血小板活性較氯吡格雷高，但出血風險較高[10]。對比以上兩種藥物，替格瑞洛為非前體藥物，無需經肝臟代謝，起效快，效果可逆，個體差異小[11-12]。替格瑞洛因治療效果和風險系數等優勢[13]，近年來被指南予以強烈推薦[2-3]。關于普拉格雷的結論尚不統一，有研究證實該藥在減少缺血事件的同時，出血風險較高[14]。而ISAR-REACT 研究提示，普拉格雷顯著降低不良終點事件發生率，且未增加出血風險[15]。相比替格瑞洛或氯吡格雷，普拉格雷改善血管功能方面優于氯吡格雷和替格瑞洛[16]，但目前國內暫未上市。

本文整理了近年來國內及歐洲ACS 抗血小板治療方案[1-10]（見表1），同時結合大數據的臨床試驗，進行適當分析和解讀，以期為臨床實踐和決策提供幫助。

表1 國內和歐洲指南對急性冠脈綜合征患者使用P2Y12 受體拮抗劑的推薦Tab 1 Recommendations for P2Y12 receptor inhibitor in acute coronary syndrome patients at home and European

續表1

1 ACS-PCI

1.1 NSTE-ACS

2020年歐洲頒布的《非持續性ST 段抬高型急性冠脈綜合征的管理》[2]延續了2015年版NSTE-ACS 患者PCI 術后的抗血小板策略：阿司匹林聯合普拉格雷[10]。此推薦與2017年《歐洲冠心病患者雙抗治療指南》[1]和2018年《歐洲心肌血運重建指南》[6]存在差異，這兩部指南推薦的是替格瑞洛。但由于普拉格雷未在中國上市，對于NSTE-ACS 患者PCI 術后，國內指南對氯吡格雷和替格瑞洛進行平行推薦。

PLATO Ⅲ期臨床研究[17]和TRITON-TIMI 38試驗研究[14]提示阿司匹林＋新型P2Y12受體拮抗劑（替格瑞洛或普拉格雷）組成的雙聯抗血小板治療是NSTE-ACS 患者抗血小板治療的標準策略。國際上對替格瑞洛和普拉格雷已作為一線藥物進行推薦[1-2]，這體現了強化抗血小板治療的觀點，臨床上應予以借鑒。

1.2 STEMI

歐洲關于STEMI 患者PCI 術后抗血小板策略中P2Y12受體拮抗劑的推薦是替格瑞洛或普拉格雷優于氯吡格雷[6]。PRAGUE-18 實驗證實了替格瑞洛或普拉格雷對于STEMI 患者PCI 術后的安全性和有效性[18]。支持同樣結論的研究還有PLATO研究[13]。同樣因為國內尚無普拉格雷，目前對于STEMI 患者PCI 術后P2Y12受體拮抗劑的推薦是替格瑞洛，僅在無替格瑞洛或存在禁忌證時才選用氯吡格雷（Ⅰ，B）[9]。筆者認為，這類人群在經過PCI 術后，雙聯抗血小板中優選新型P2Y12受體拮抗劑是更為積極抗血小板理念的表現。

2 非血運重建

非血運重建ACS 患者不良心血管事件風險遠高于血運重建患者[19]。長期堅持抗血小板治療可顯著降低非血運重建ACS 患者全身動脈粥樣硬化血栓風險，是重要的二級預防措施，但事實上能夠規范接受抗血小板治療的比例遠低于PCI 術后患者[20]。目前國內外對非血運重建ACS 患者一致推薦的是阿司匹林聯合替格瑞洛[1，3]。基于該患者群的PLATO NSTE-ACS 亞組研究也證實，替格瑞洛在主要缺血終點事件風險上優于氯吡格雷[17]。建議臨床優選替格瑞洛是考慮通過增加抗血小板治療強度來預防缺血性風險，但同時更應關注并提高的是用藥依從性，以達到二級預防目標。

3 高齡因素

2018年我國頒布的三部關于急性冠狀動脈綜合征人群的診療建議中[3-5]，都將患者高齡作為獨立因素進行了藥物推薦。其中兩部抗血小板方案中P2Y12受體拮抗劑的推薦建議都傾向于氯吡格雷[3，5]，而另一部共識對ACS 急診PCI 患者則同時推薦了替格瑞洛[4]。國外的指南未對患者的年齡進行明確分層，但考慮普拉格雷的出血風險，對75 歲以上的患者不建議使用[1]。在老年NSTE-ACS 患者中，氯吡格雷較替格瑞洛可降低1年內的出血風險[21]。通過對比70 歲以上NSTE-ACS 老年患者應用氯吡格雷和替格瑞洛抗血小板治療，發現氯吡格雷可以減少缺血事件的發生，同時出血風險低于替格瑞洛[22]。一項關于STEMI 的抗血小板藥物研究證實了氯吡格雷在70 歲以上患者中使用的安全性和有效性[23]。對于高齡患者，抗血小板藥物的使用強度應該更加謹慎，在考慮有效性的同時不能忽視安全問題。

4 聯合口服抗凝藥物

在ACS 患者中，有因合并房顫等疾病需要聯合使用口服抗凝藥物的群體。這類患者的抗栓方案更加復雜，因為房顫患者需要口服抗凝藥物預防缺血性卒中，同時ACS 又需要抗血小板治療。抗凝聯合抗血小板在預防血栓的同時也增加了出血風險[24]。目前，國內及歐洲指南大多推薦抗凝＋阿司匹林＋P2Y12受體拮抗劑的三聯抗栓方案[2-3，5]，時程為1～6 個月，后調整為抗凝＋P2Y12受體拮抗劑至12 個月，氯吡格雷作為P2Y12受體拮抗劑的優選，貫穿整個治療過程。并且強調，在三聯抗栓的方案中，不建議使用替格瑞洛和普拉格雷（Ⅲ，C）[1-2]。但是近年美洲頒布的《房顫患者PCI 術后抗栓治療》[24]以及《心房顫動患者管理指南》[25]對房顫患者PCI 術后的抗血小板治療的P2Y12受體拮抗劑均推薦了替格瑞洛。

新型P2Y12受體拮抗劑應用于ACS 房顫患者的臨床試驗結論不一致。RE-DUAL PCI 研究結果顯示應用替格瑞洛聯合NOAC 未出現安全性差異[26]。而關于抗凝藥物聯合阿司匹林和普拉格雷的抗栓治療研究則提示出血風險較高，故目前在三聯抗栓方案中未被推薦，建議臨床仍繼續沿用氯吡格雷[27-28]。

5 其他基礎疾病

5.1 慢性腎臟疾病（chronic kidney disease，CKD）

有研究顯示，在ACS 患者中，合并CKD 群體不低于30%，這類患者因基礎腎臟疾病，可能存在血小板功能障礙及異常凝血級聯反應，造成出血或血栓風險較高，同時在抗血小板藥物治療時效果不理想，目前指南對于輕中度CKD 患者推薦使用替格瑞洛或氯吡格雷，重度CKD 患者推薦使用氯吡格雷[3，5]。

一項藥代動力學OPT-CKD 研究顯示，NSTE-ACS 合并輕中度CKD 患者應用替格瑞洛對血小板的抑制作用較氯吡格雷更強[5]。另有研究顯示，ACS 合并CKD 患者的替格瑞洛治療效果明顯優于氯吡格雷[29]。盡管替格瑞洛在ACS合并CKD 患者中療效肯定，但是其呼吸困難和出血風險不應忽視，臨床使用需進行評估，不可盲目。

5.2 糖尿病

ACS 合并糖尿病的患者以血栓數量增多和血小板反應性增強為主要特征，導致血栓和出血風險都明顯增高[3，5]。這類人群國內目前推薦的P2Y12受體拮抗劑是氯吡格雷或替格瑞洛。PLATO 亞組研究結果更加傾向于替格瑞洛，認為ACS 合并糖尿病患者應用替格瑞洛抗血小板治療可降低主要復合終點風險，同時不增加出血風險[30]。這類人群的基礎用藥種類繁雜，在對抗血小板治療的決策中，應考慮治療成本以及患者依從性問題。

6 小結與展望

縱觀近年來對于ACS 患者的抗血小板治療理念，以更為積極的選擇新型P2Y12受體拮抗劑為主流思想，但是患者在應用新型P2Y12受體拮抗劑過程中，因藥物導致的出血或呼吸困難等不良反應、經濟壓力、用藥頻次（需2 次·d－1）等因素，導致患者依從性降低，最終更換為氯吡格雷或停藥[31]。

為了提高ACS 患者抗血小板的規范治療率，當前多項研究為未來優化P2Y12受體拮抗劑方案指明了方向。TOPIC 研究是應用阿司匹林＋新型P2Y12受體拮抗劑1 個月后調整為阿司匹林＋氯吡格雷，對比原方案，治療效果無差異，但是安全性增加[32]。一項關于普拉格雷的研究顯示，應用普拉格雷1 周后降階梯為氯吡格雷至1年，與常規普拉格雷1年對比，獲益無顯著差異[33]。針對P2Y12受體拮抗劑用量（氯吡格雷75 mg qd；替格瑞洛60 mg bid；替格瑞洛90 mg bid）的實驗研究，顯示替格瑞洛60 mg bid 的用法具有更高的安全性和有效性[34]。同樣觀點的還有ELECTRA 研究，證實60 mg bid 替格瑞洛可以達到理想的抗血小板效果[35]。另一項在老年和低體質量的ACS 患者中的研究也支持該結論，通過降低普拉格雷劑量可使患者規避出血風險[36]。2019年的美國心血血管年會上公布了GLASSY 研究：老年患者PCI術后應用阿司匹林聯合替格瑞洛1 個月后應用替格瑞洛23 個月，這種縮短雙抗療程的替格瑞洛抗血小板治療新方案并不劣于標準的雙抗治療方案（雙聯抗血小板治療12 個月后阿司匹林單藥治療12 個月）[37]。這無疑擴寬了新型P2Y12受體拮抗劑應用的思路。在ACS 患者的抗血小板治療方案中，不應局限在品種的選擇上，在時程和劑量方面的優化也可增加臨床獲益，同時提高患者依從性。