抗癌靶點EZH2及其抑制劑的研究進展

唐雨琪，李凡，陳萬濤（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院·口腔醫(yī)學(xué)院口腔頜面-頭頸腫瘤科，國家口腔疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心，上海市口腔醫(yī)學(xué)重點實驗室，上海市口腔醫(yī)學(xué)研究所，上海 200011）

組蛋白和DNA 的修飾包括DNA 甲基化、組蛋白甲基化和乙酰化等，是重要的表觀遺傳調(diào)控機制，維持著細(xì)胞內(nèi)基本的生命過程正常進行[1]。近十年來，大量研究證實表觀遺傳調(diào)控機制失調(diào)在癌癥的形成和發(fā)展中發(fā)揮著關(guān)鍵作用，基于表觀遺傳調(diào)控機制設(shè)計的靶向表觀遺傳藥物，在癌癥的治療中具有很好的應(yīng)用前景[2]。Zeste 增強子同源物2（enhancer of zeste homologue 2，EZH2）是多梳蛋白抑制復(fù)合體2（polycomb repressive complex 2，PRC2）的催化亞基，具有組蛋白甲基化酶的活性，可以催化組蛋白H3 第27 位賴氨酸殘基（lysine 27 on histone H3，H3K27）甲基化來調(diào)控抑癌基因的表達(dá)[3]。越來越多的研究發(fā)現(xiàn)EZH2 過表達(dá)或功能增強能促進癌癥的發(fā)生，推動癌癥惡性進展[4]。基于EZH2 在癌癥中的關(guān)鍵作用，以EZH2 為靶點設(shè)計抑制劑在癌癥治療的應(yīng)用吸引了廣大科研學(xué)者的關(guān)注[5]。本文綜述了近年來EZH2 蛋白結(jié)構(gòu)和生物功能、致癌機制及其抑制劑的研究進展。

1 EZH2 蛋白結(jié)構(gòu)和生物功能

1.1 蛋白結(jié)構(gòu)

EZH2 由746 個氨基酸組成，結(jié)構(gòu)分析表明其含有7 個功能結(jié)構(gòu)域，即WDB 結(jié)構(gòu)域、2 個SANT 結(jié)構(gòu)域、結(jié)構(gòu)域Ⅰ、結(jié)構(gòu)域Ⅱ、CXC 結(jié)構(gòu)域和SET 結(jié)構(gòu)域。其中WDB 結(jié)構(gòu)域是與PRC2 復(fù)合物中EED 亞基結(jié)合的部位，SANT 結(jié)構(gòu)域是與組蛋白相互作用的部位，結(jié)構(gòu)域Ⅱ是與PRC2 復(fù)合物中SUZ12 亞基結(jié)合的部位，SET 結(jié)構(gòu)域是發(fā)揮甲基轉(zhuǎn)移活性的部位[6]。在SET 結(jié)構(gòu)域中，存在S-腺苷甲硫氨酸（S-adenosyl methionine，SAM）結(jié)合位點，可發(fā)生SAM 的甲基轉(zhuǎn)移到組蛋白上的反應(yīng)，這一過程可產(chǎn)生甲基化組蛋白和S-腺苷同型半胱氨酸（S-adenosylhomocysteine，SAH）[7]。

1.2 生物功能

EZH2 主要是通過與EED、SUZ12、RBBP4/7三個亞基組合形成PRC2 功能復(fù)合體發(fā)揮轉(zhuǎn)錄調(diào)控作用。EZH2 作為催化亞基催化H3K27 甲基化，形成三甲基賴氨酸（trimethylation of lysine 27 on histone H3，H3K27me3），從而調(diào)控其下游基因的表達(dá)，維持細(xì)胞正常功能[8]。但是當(dāng)細(xì)胞過表達(dá)EZH2 時，H3K27me3 表達(dá)水平將上調(diào)，導(dǎo)致下游與腫瘤抑制相關(guān)的基因表達(dá)沉默，誘導(dǎo)細(xì)胞癌變[9]。在PRC2 功能復(fù)合物中，EED 亞基和SUZ12 亞基對于EZH2 維持甲基化活性非常重要；RBBP4/7 亞基是SUZ12 結(jié)合的亞基，能促進PRC2 復(fù)合物與組蛋白的結(jié)合從而提高EZH2 催化能力，但對活性維持并非是必要的[10]。在一些成熟的非增殖細(xì)胞中，發(fā)現(xiàn)存在EZH2 的同源蛋白EZH1，但EZH1 甲基化能力很弱，只有當(dāng)EZH2表達(dá)下調(diào)或功能被抑制時，EZH1 才能通過補償機制行使主要的甲基化功能[11-12]。近年來，有報道EZH2不形成PRC2復(fù)合物而發(fā)揮轉(zhuǎn)錄調(diào)控的作用，但具體的機制研究尚不清楚[13]。

2 EZH2 與惡性腫瘤的關(guān)系

EZH2 過表達(dá)或功能上調(diào)的現(xiàn)象在多種癌癥中出現(xiàn)，包括胃癌、乳腺癌、頭頸癌、血液系統(tǒng)惡性腫瘤等，EZH2 的過表達(dá)與患者預(yù)后差、生存期短有關(guān)，使得EZH2 成為癌癥治療中一個重要的生物標(biāo)記物[14]。

2.1 胃癌

與正常胃上皮細(xì)胞相比，在胃癌細(xì)胞中EZH2通常過表達(dá)。Pan 等[15]在63 份胃癌臨床樣本中發(fā)現(xiàn)74.6%的樣本存在EZH2 過表達(dá)的情況，并且EZH2 的過表達(dá)與患者預(yù)后不良顯著相關(guān)。在胃癌細(xì)胞中，過表達(dá)的EZH2 能上調(diào)H3K27me3水平從而抑制腫瘤抑制因子EphB3 的表達(dá)。過低的EphB3 能下調(diào)E-cadherin 蛋白和上調(diào)Vimentin蛋白，促進上皮細(xì)胞向間充質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化的過程（epithelial-mesenchymal transition，EMT），增加胃癌細(xì)胞生長和轉(zhuǎn)移能力[16]。Gan 等[17]發(fā)現(xiàn)在胃癌細(xì)胞中，過表達(dá)的EZH2 能直接結(jié)合在重要的腫瘤抑制因子第10 號染色體缺失的磷酸酶及張力蛋白同源基因（PTEN）啟動子處而抑制PTEN 表達(dá)，導(dǎo)致過度激活A(yù)kt 信號通路，進而上調(diào)Vimentin蛋白和下調(diào)E-cadherin 蛋白、促進EMT 進程，使得胃癌細(xì)胞增殖能力和侵襲能力增強。

2.2 乳腺癌

研究分析177 例乳腺癌患者和719 例良性乳腺腫瘤患者的活檢樣本，Beca 等[18]發(fā)現(xiàn)，當(dāng)20%正常乳腺上皮細(xì)胞存在過表達(dá)EZH2 情況時，機體患乳腺癌風(fēng)險顯著提升，證實EZH2 的表達(dá)水平可以作為乳腺癌風(fēng)險預(yù)測的生物標(biāo)記物。Chang 等[9]發(fā)現(xiàn)EZH2 在乳腺癌發(fā)生階段非常重要，在早期的乳腺癌干細(xì)胞中EZH2 表達(dá)增加，H3K27me3 水平升高，導(dǎo)致DNA 修復(fù)蛋白RAD51基因沉默，使DNA 損傷修復(fù)障礙和基因組異常，進而過度激活RAF1-ERK 信號通路，促進乳腺癌干細(xì)胞增殖和乳腺癌發(fā)展。Hirukawa 等[19]使用小鼠模型揭示了EZH2 在Luminal B 亞型乳腺癌侵襲轉(zhuǎn)移的機制，即EZH2 表達(dá)增加而維持高水平的H3K27me3，導(dǎo)致轉(zhuǎn)錄因子FOXC1 的基因沉默，使FOXC1 無法轉(zhuǎn)錄其下游的與轉(zhuǎn)移抑制相關(guān)的基因，進而導(dǎo)致癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移能力增加。

2.3 頭頸癌

Nienstedt 等[20]通過研究394 份頭頸鱗癌臨床樣本中EZH2 的表達(dá)，將其分成高中低三種類型，發(fā)現(xiàn)其中81.8%的樣本顯現(xiàn)有EZH2 表達(dá)，分析出EZH2 的表達(dá)水平可以用來預(yù)測癌癥的淋巴轉(zhuǎn)移情況。在頭頸鱗癌細(xì)胞中，敲除EZH2基因能上調(diào)E-cadherin 蛋白和下調(diào)Vimentin 蛋白的表達(dá)，降低細(xì)胞侵襲能力，抑制癌癥的發(fā)展，揭示EZH2 可以作為頭頸鱗癌治療的潛在靶標(biāo)[21]。Cao 等[14]通過研究117 例有效的頭頸鱗癌臨床樣本，發(fā)現(xiàn)在頭頸鱗癌細(xì)胞中EZH2 的表達(dá)與細(xì)胞周期蛋白cyclin D1 表達(dá)密切相關(guān)，推測過表達(dá)的EZH2 促進癌細(xì)胞的增殖可能是通過影響cyclin D1 的調(diào)節(jié)實現(xiàn)的，同時研究證實，檢測EZH2 和cyclin D1 兩者的表達(dá)水平能有效預(yù)測頭頸鱗癌患者預(yù)后。在口腔癌研究領(lǐng)域，Cao 等[22]使用免疫組化方法分析76 例患有口腔黏膜白斑（最常見的口腔癌前病變）的患者樣本，發(fā)現(xiàn)45% 患者存在EZH2 過表達(dá)現(xiàn)象；5年后跟蹤調(diào)查發(fā)現(xiàn)，發(fā)展為口腔鱗癌的患者80%是5年前存在EZH2 過表達(dá)現(xiàn)象的患者，表明EZH2 的表達(dá)水平可以作為口腔鱗癌風(fēng)險預(yù)測的生物標(biāo)記物。Zheng 等[23]發(fā)現(xiàn)口腔鱗癌細(xì)胞中過表達(dá)的EZH2 能增加STAT3 的磷酸化和下調(diào)FOXO1 的表達(dá)，STAT3 和FOXO1信號通路的過度激活能增加癌細(xì)胞糖酵解，促進癌細(xì)胞的侵襲。

2.4 血液系統(tǒng)惡性腫瘤

EZH2 的靶基因（如SOX基因和KIF 家族）對于維持T 細(xì)胞和B 細(xì)胞的發(fā)育完整性至關(guān)重要，EZH2 在淋巴樣細(xì)胞中的異常表達(dá)，導(dǎo)致這些基因的轉(zhuǎn)錄障礙可能導(dǎo)致淋巴癌的發(fā)生[24]。Bodor 等[25]評估366 例濾泡型淋巴瘤患者發(fā)現(xiàn)大約27%患者存在EZH2基因突變，其突變是早期癌癥發(fā)生的重要事件。EZH2 的Y641 突變在彌漫大B 細(xì)胞型淋巴瘤和濾泡型淋巴瘤中非常頻繁，高達(dá)22%；EZH2 抑制劑能有效抑制此類突變癌細(xì)胞的增殖，在荷瘤鼠中也有很好的抑制活性[26]。Liu 等[27]通過分析38 例結(jié)外NK/T 細(xì)胞淋巴瘤患者發(fā)現(xiàn)，癌細(xì)胞增殖活躍與EZH2 的過表達(dá)有很強的相關(guān)性，使用EZH2 抑制劑可以有效地抑制癌細(xì)胞的增殖，EZH2 可以作為該型淋巴瘤潛在的治療靶點。

3 EZH2 抑制劑研究進展

基于過表達(dá)的EZH2 在癌癥的發(fā)生和發(fā)展中的關(guān)鍵作用，以EZH2 為靶點設(shè)計抑制劑在癌癥治療的應(yīng)用吸引了廣大藥物化學(xué)研究者的關(guān)注[5]。早期EZH2 抑制劑研究較多的是一種SAH 水解酶抑制劑3-deazaneplanocin（DZNep）。DZNep 通過抑制SAH 的水解上調(diào)產(chǎn)物SAH 水平，間接抑制EZH2 活性，但是這種抑制作用缺乏選擇性使得DZNep 存在毒性大等問題，限制了其進一步開發(fā)。盡管DZNep 的開發(fā)以失敗告終，但相關(guān)研究推動了一批新型的選擇性EZH2抑制劑的設(shè)計和開發(fā)[28]。目前多個EZH2 抑制劑分子處于臨床和臨床前研究階段（見表1）。

表1 正在研究中的EZH2 抑制劑Tab 1 EZH2 inhibitors in study

3.1 臨床研究的EZH2 抑制劑

3.1.1 GSK-126 GSK-126 是葛蘭素史克公司通過高通量篩選和結(jié)構(gòu)優(yōu)化手段開發(fā)的一種SAM競爭型EZH2 抑制劑，對EZH2 具有很高的選擇性。GSK-126 對正常和突變型EZH2 都有很好的抑制活性，抑制常數(shù)（Ki）小于3 nmol·L－1，能有效地降低淋巴瘤細(xì)胞內(nèi)的H3K27me3 表達(dá)水平和癌細(xì)胞的增長速度[26]。分子構(gòu)效關(guān)系研究表明，吡啶酮部分是活性關(guān)鍵部位，其中氮原子和氧原子與Trp624 形成兩個氫鍵，吡啶酮環(huán)與Phe686的苯環(huán)產(chǎn)生π-π相互作用力，分子中間部位的酰胺鍵中的氮原子與Tyr111 產(chǎn)生氫鍵，另一端的吡啶基哌嗪環(huán)暴露于溶劑區(qū)[29]。GSK-126 已經(jīng)進入臨床試驗階段，但在一項淋巴瘤Ⅰ期臨床研究中，32%患者出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，50%左右患者出現(xiàn)疲勞和惡心癥狀。該藥的最大耐受量是2400 mg，由于分子的半衰期相對短，使得臨床治療效果達(dá)不到要求，提示GSK-126 并不能成為有效的EZH2 抑制劑，其分子結(jié)構(gòu)需要進一步優(yōu)化[30]。

3.1.2 PF-06821497 PF-06821497 是輝瑞公司開發(fā)的一種可口服的選擇性EZH2 抑制劑，對EZH2 抑制能力很強，Ki小于0.1 nmol·L－1，能有效降低癌細(xì)胞的增殖速度。PF-06821497 的物理化學(xué)性質(zhì)和藥代動力學(xué)指標(biāo)都很好，被選作候選化合物進一步開發(fā)。PF-06821497 與PRC2 共晶研究表明，其占據(jù)的口袋與SAM 的口袋相似，吡啶酮部分的氮原子和氧原子與Trp624 形成氫鍵，內(nèi)酰胺部分的羰基與Tyr111 形成氫鍵，氧雜環(huán)丁基部分與Tyr111 的側(cè)鏈產(chǎn)生相互作用力，這些作用力對活性的維持都非常關(guān)鍵[31]。目前PF-06821497 已經(jīng)進入臨床試驗開發(fā)階段，該分子治療非小細(xì)胞肺癌、激素抵抗性前列腺癌、濾泡性淋巴瘤和彌漫性大B 細(xì)胞型淋巴瘤的研究都處于Ⅰ期臨床試驗中[32]。

3.1.3 CPI-1205 CPI-1205 是Constellation 制藥公司開發(fā)的一種選擇性EZH2 抑制劑，對EZH2有很強的抑制活性，半抑制濃度（IC50）為 2 nmol·L－1。構(gòu)效關(guān)系研究表明，其母核分子呈鋸齒狀占據(jù)在狹窄的口袋中，哌啶取代部分的一個氟原子與EED 亞基中Asp237 形成氫鍵，吡啶酮部分占據(jù)的部位是EZH2 中 Phe665、Phe686 和Trp624 形成的疏水空腔，吡啶酮中氮原子和氧原子與Trp624 形成了兩個關(guān)鍵的氫鍵作用力。CPI-1205 具有很好的藥代動力學(xué)性質(zhì)，且安全性高，已經(jīng)開發(fā)進入臨床試驗階段[33]。在一項B 細(xì)胞型淋巴瘤的Ⅰ期臨床試驗中，CPI-1205 表現(xiàn)出良好的耐受性和可接受的毒性。目前CPI-1205 聯(lián)合其他藥物用于實體瘤的臨床試驗正在進行[34]。

3.1.4 EPZ-6438 EPZ-6438（又稱Tazemetostat），是Epizyme 公司開發(fā)的一種選擇性可口服的EZH2 抑制劑，其對EZH2 的IC50為11 nmol·L－1。在惡性橫紋肌樣瘤細(xì)胞中，EPZ-6438 表現(xiàn)出很強的H3K27 甲基化抑制效應(yīng)[35]。EPZ-6438 在體內(nèi)實驗中也表現(xiàn)出良好的藥代動力學(xué)和藥效學(xué)性質(zhì)，是第一個上市進入臨床應(yīng)用的EZH2 抑制劑[36]。

在臨床試驗中，口服EPZ-6438 的安全性和耐受性良好，但仍有患者會出現(xiàn)一些不良反應(yīng)。在一項彌漫性大B 細(xì)胞型淋巴瘤Ⅱ期臨床試驗中，27%的患者出現(xiàn)三級及以上不良反應(yīng)[37]。在一項濾泡性淋巴瘤的Ⅱ期臨床試驗中，少數(shù)患者出現(xiàn)血小板減少、嘔吐、貧血等不良反應(yīng)，低于20%的患者出現(xiàn)三級及以上不良反應(yīng)[38]。基于EPZ-6438 在臨床試驗中取得的良好的療效和耐受性，2020年該藥經(jīng)FDA 批準(zhǔn)上市，用于上皮樣肉瘤的治療。目前EPZ-6438 在治療多種血液系統(tǒng)腫瘤和基因缺陷型實體瘤處于Ⅰ期和Ⅱ期臨床試驗，在軟組織癌和濾泡性淋巴瘤的研究處于Ⅲ期臨床試驗[36]。還有一些EZH2 抑制劑處于臨床試驗中，由于資料獲得受限，未記入此文。

3.2 臨床前研究的EZH2 抑制劑

3.2.1 EPZ-2511 恒瑞公司在EPZ-6438 的基礎(chǔ)上利用骨架躍遷的手段，得到一系列新型具苯并呋喃結(jié)構(gòu)的EZH2 抑制劑，其中EPZ-2511 表現(xiàn)突出。EPZ-2511 對A677G 突變型EZH2 具有很強的抑制活性，IC50為4 nmol·L－1，具有良好的口服生物利用度和血漿分布特性，能有效降低H3K27me3 表達(dá)水平。在Pfeiffer 移植瘤模型鼠中，相同劑量下EPZ-2511 比EPZ-6438 具有更高的抗癌活性。目前EPZ-2511 正處于EZH2 突變型癌癥的臨床前研究階段[39]。

3.2.2 SKLB-1049 和化合物9b 目前，EPZ-6438的治療用劑量非常高，可能源于分子本身物理化學(xué)性質(zhì)不佳（如溶解度太小），Zhang 等[40]對EPZ-6438 結(jié)構(gòu)優(yōu)化設(shè)計出一系列新型六氫異喹啉化合物，得到比EPZ-6438 溶解度更好，具有發(fā)展?jié)摿Φ腟KLB-1049 分子。在彌漫性大B 細(xì)胞型淋巴瘤細(xì)胞研究中，SKLB-1049 能有效降低H3K27me3 表達(dá)水平，殺傷癌細(xì)胞，IC50為 14 nmol·L－1。He 等[29]在SKLB-1049 的溶劑暴露區(qū)進行結(jié)構(gòu)優(yōu)化，得到化合物9b。化合物9b 對EZH2 有良好的抑制活性，IC50為22 nmol·L－1，能有效地抑制SU-DHL-4 癌細(xì)胞（EZH2 過表達(dá)型細(xì)胞系）增殖。目前該分子在體內(nèi)的生物功能和抗癌機制仍在進一步研究中。

3.2.3 GNA002 已有EZH2 抑制劑抗實體惡性腫瘤效果不理想，針對該狀況，Wang 等[41]團隊利用高內(nèi)涵篩選技術(shù)從1215 個化合物庫中篩選能降低人類鱗癌細(xì)胞中EZH2 表達(dá)水平的化合物，得到結(jié)構(gòu)新穎的藤黃酸（gambogenic acid，GNA）。GNA 能有效抑制EZH2 的功能，IC50為3.522 μmol·L－1。有研究報道，GNA 是中藥藤黃中一種重要的天然活性成分，在多種癌癥中均能發(fā)揮良好的抗癌效果，但具體靶標(biāo)尚不清楚[42]。Wang 等[41]團隊對其機制開展研究發(fā)現(xiàn)GNA 不同于目前研究中的底物競爭型EZH2 抑制劑，具有獨特的作用機制，是一種高效的、特異性的共價結(jié)合EZH2 抑制劑。分子構(gòu)效關(guān)系研究表明，八位和九位形成的碳碳雙鍵與十位的羰基對于GNA發(fā)揮活性非常重要，其可與EZH2-SET 結(jié)構(gòu)域中668 位半胱氨酸的巰基發(fā)生Michael 加成反應(yīng)形成共價鍵抑制EZH2 的功能。并且該團隊使用帶生物素的GNA 衍生物探針與細(xì)胞內(nèi)蛋白孵育，結(jié)合生物質(zhì)譜分離分析的手段，驗證得到EZH2 的確是GNA 在細(xì)胞內(nèi)主要的共價結(jié)合蛋白。

Wang 等[41]對GNA 進行結(jié)構(gòu)優(yōu)化得到與EZH2 共價結(jié)合能力更強、抑制活性更高的GNA002，其對多種癌細(xì)胞的EZH2 均有很好的抑制活性，IC50為0.024～1.670 μmol·L－1。深入的機制研究揭示，GNA002 除有直接共價抑制EZH2 活性外，還能通過招募E3 泛素連接酶CHIP 促進EZH2 泛素化降解，表現(xiàn)出更強的EZH2 抑制活性。在多種移植瘤模型鼠（包括Cal-27、Daudi 和Pfeiffer 等）中，口服給予100 mg·kg－1的GNA002 能有效地靶向癌細(xì)胞中的EZH2，降低癌細(xì)胞內(nèi)H3K27me3 的表達(dá)水平，從而抑制癌細(xì)胞的生長，有效抑制模型鼠中癌癥的發(fā)展。在模型小鼠體內(nèi)的藥效學(xué)和毒理學(xué)研究中，GNA002 表現(xiàn)出良好的成藥性，其口服生物利用度良好，藥物半衰期合適（6.28 h），并且呈現(xiàn)出藥效與劑量依賴性的關(guān)系。與細(xì)胞毒型藥物順鉑相比，GNA002 發(fā)揮藥效具有很強的靶向性能，能特異作用于EZH2 蛋白，在體內(nèi)發(fā)揮抗癌效果時毒性更低。目前GNA002 的開發(fā)處于臨床前的階段。

3.2.4 化合物21 目前開發(fā)的EZH2 抑制劑存在易被肝藥酶CYP3A4 代謝，半衰期短的問題。Constellation 制藥公司在CPI-1205 的基礎(chǔ)上進一步結(jié)構(gòu)修飾開發(fā)得到第二代長半衰期EZH2 抑制劑。將CPI-1205 結(jié)構(gòu)中吡啶酮4 位取代的甲氧基替換成甲硫基使分子半衰期從原來的4.5 h 提高到46 h；再對哌啶部分結(jié)構(gòu)改造得到長半衰期且抗癌效果良好的化合物21，其開發(fā)正處于臨床前的階段[43]。

4 結(jié)語與展望

EZH2 介導(dǎo)表觀遺傳機制失調(diào)在癌癥的發(fā)生發(fā)展中得到了充分的研究，證實EZH2 是一個可成藥的新型抗癌靶點。在底物競爭型EZH2 抑制劑中，它們有相同的作用部位SET 結(jié)構(gòu)域，具有相似的母核吡啶酮結(jié)構(gòu)，該結(jié)構(gòu)與EZH2 作用底物SAM 關(guān)鍵部分結(jié)構(gòu)相似，對抑制劑發(fā)揮活性非常重要。然而，吡啶酮結(jié)構(gòu)易在體內(nèi)代謝，使得目前開發(fā)的抑制劑在體內(nèi)半衰期較短，嚴(yán)重影響其抗癌活性。提高EZH2 抑制劑在體內(nèi)維持活性的時間，是接下來EZH2 抑制劑開發(fā)過程中需要關(guān)注的重點問題。因此，今后研究人員還需對EZH2 抑制劑結(jié)構(gòu)進行優(yōu)化。在優(yōu)化過程中，要注意保留分子結(jié)構(gòu)中發(fā)揮活性部位的結(jié)構(gòu)，改造非活性部位結(jié)構(gòu)，得到活性和活性持續(xù)時間兼優(yōu)的EZH2 抑制劑。再者，研究人員可以采用高通量或高內(nèi)涵等篩選方式得到新型結(jié)構(gòu)的EZH2 抑制劑。目前EZH2 抑制劑的開發(fā)得到了多個制藥公司和科研機構(gòu)的關(guān)注，相信在不久的將來，EZH2 抑制劑能作為新一代表觀遺傳調(diào)控干預(yù)藥物廣泛應(yīng)用于癌癥的治療中。