左心耳閉塞術(shù)是否增加冠狀動脈旁路移植術(shù)患者圍術(shù)期心房顫動發(fā)生的風險？
——544例患者傾向評分匹配結(jié)果分析

趙廣智，袁昕，陳凱，胡盛壽

接受心臟外科手術(shù)患者常合并心房顫動（房顫），而血栓栓塞是房顫的嚴重并發(fā)癥，研究數(shù)據(jù)表明，房顫所致的腦卒中占所有缺血性腦卒中的15%[1]，非瓣膜性房顫患者的血栓90%來自左心耳[2]，因此消除左心耳來源血栓對于預防房顫導致的血栓栓塞具有重要意義。雖然口服華法林是針對房顫患者預防血栓栓塞的標準治療[3]，但其復雜的用藥劑量調(diào)整方式影響了患者的用藥依從性，有研究顯示因房顫住院的患者中華法林規(guī)范應用的比例不及一半[4]，因此外科處理左心耳成為了無法耐受或不愿接受華法林治療患者的一種選擇[2-3]。目前，在射頻導管消融術(shù)同時行左心耳外科閉塞手術(shù)的效果已得到大量研究證實，而針對不合并射頻導管消融的單純同期左心耳閉塞術(shù)（LAAO）的應用研究卻較少，其結(jié)論也各異。有大樣本回顧性研究顯示行單純同期LAAO 可以在降低術(shù)前合并房顫患者遠期的死亡及腦卒中風險的同時增加術(shù)后房顫的發(fā)生率[5]，但也有小型隨機對照研究顯示單純同期LAAO 并不降低患者的遠期死亡率[6]。由于缺乏具體的應用指征，現(xiàn)實中單純同期LAAO 的應用與否主要取決于醫(yī)生的主觀判斷，一項以梅奧診所外科數(shù)據(jù)庫為基礎的回顧性研究顯示，單純同期LAAO 應用的患者比例約為5%，其中有超過50%的患者術(shù)前并無房顫病史且有術(shù)者對所有患者常規(guī)行同期LAAO[7]。這提示,雖然對單純同期LAAO 的治療結(jié)局尚無定論，其在國外大型臨床診療中心已有了一定的應用規(guī)模。為反映單純同期LAAO 的應用情況并探索其與術(shù)后房顫之間聯(lián)系，本研究以冠狀動脈旁路移植手術(shù)（CABG）為切入點，回顧性分析中國醫(yī)學科學院阜外醫(yī)院近10 余年接受CABG 患者是否同期閉塞左心耳的早期臨床結(jié)局，并探索接受同期LAAO 患者圍術(shù)期房顫發(fā)生率是否增加。

1 資料與方法

研究對象及相關(guān)定義：回顧性分析中國醫(yī)學科學院阜外醫(yī)院2009～2019年外科數(shù)據(jù)庫中接受CABG 患者的臨床資料。排除標準：接受射頻導管消融術(shù)患者。LAAO 定義為經(jīng)過外科切口對左心耳進行的切除、結(jié)扎、縫扎及心內(nèi)縫閉，術(shù)后早期（院內(nèi)）結(jié)局根據(jù)患者住院期間并發(fā)癥的發(fā)生情況進行評價。術(shù)后房顫指患者術(shù)后早期出現(xiàn)的需要藥物處理的房顫。術(shù)后新發(fā)房顫指術(shù)前無房顫患者術(shù)后新出現(xiàn)的需要藥物處理的房顫。

統(tǒng)計學方法：統(tǒng)計分析采用R v3.4.4 及 SPSS 19進行。描述LAAO 的應用頻率，并將接受LAAO 的患者與未接受LAAO 的患者以1 ∶1 的比例通過術(shù)前基線臨床特征進行傾向性評分匹配，通過對比兩者（閉塞左心耳者和未閉塞左心耳者）之間術(shù)后死亡、腦卒中等并發(fā)癥發(fā)生情況的差異，評價同期LAAO 的安全性及早期結(jié)局，通過對比兩組患者術(shù)后房顫的發(fā)生率差異，探索LAAO 與CABG 后患者房顫的相關(guān)性。根據(jù)變量性質(zhì)的不同采取相應的檢驗方式，分類變量采用χ2或Fisher 精確檢驗，連續(xù)變量采用t檢驗進行對比。P＜0.05 認為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 272 對配對患者臨床基線特征情況（表1）

共入選43 405例患者，其中272例（0.63%）患者接受了同期LAAO，129例（47.4%，129/272）患者合并瓣膜手術(shù)。根據(jù)患者術(shù)前臨床特征，將272例接受同期LAAO 患者按照1 ∶1 比例選擇通過傾向性評分匹配的、臨床基線特征一致的未接受LAAO的患者。將全部CABG 患者和傾向性匹配患者分別分為閉塞左心耳者和未閉塞左心耳者，272 對配對患者臨床基線特征情況詳見表1。

表1 272 對配對患者臨床基線特征情況[例（%），±s]

表1 272 對配對患者臨床基線特征情況[例（%），±s]

注：CABG：冠狀動脈旁路移植術(shù)。-：無

2.2 272 對配對患者術(shù)后早期結(jié)局（表2）

表2 272 對配對患者術(shù)后早期結(jié)局[例（%），±s]

表2 272 對配對患者術(shù)后早期結(jié)局[例（%），±s]

注：IABP：主動脈內(nèi)球囊反搏；ECMO：體外膜肺氧合；ICU：重癥監(jiān)護病房。-：無

272 對配對患者中接受同期LAAO 者與未接受LAAO 者相比，死亡、腦卒中、術(shù)后房顫發(fā)生率及術(shù)前無房顫患者術(shù)后新發(fā)房顫的發(fā)生率差異均無統(tǒng)計學意義。

2.3 術(shù)前無房顫病史患者的術(shù)前、術(shù)后情況（表3、表4）

表3 180 對配對的術(shù)前無心房顫動病史患者術(shù)前臨床特征[例(%)，±s]

表3 180 對配對的術(shù)前無心房顫動病史患者術(shù)前臨床特征[例(%)，±s]

注：CABG：冠狀動脈旁路移植術(shù)。-：無

表4 180 對配對的術(shù)前無心房顫動患者術(shù)后早期結(jié)局[例(%)，±s]

表4 180 對配對的術(shù)前無心房顫動患者術(shù)后早期結(jié)局[例(%)，±s]

注：IABP：主動脈內(nèi)球囊反搏；ECMO：體外膜肺氧合；ICU：重癥監(jiān)護病房。-：無

由于接受同期LAAO 患者中術(shù)前無房顫的比例達到了66.2%（180/272），進一步針對術(shù)前無房顫的患者進行臨床早期結(jié)局亞組分析，并再次根據(jù)術(shù)前臨床特征進行1 ∶1 傾向性評分配對，結(jié)果顯示，180 對配對患者中接受同期LAAO 者與未接受LAAO 者相比，死亡、腦卒中、術(shù)后房顫發(fā)生率及術(shù)前無房顫患者術(shù)后新發(fā)房顫的發(fā)生率差異均無統(tǒng)計學意義（表3、表4）。

3 討論

本研究的結(jié)果顯示，與國際大型心血管疾病診治中心相比[7]，我國大型中心LAAO 的應用比例較少（5.00 % vs.0.63%），但總體的應用呈現(xiàn)快速增加的趨勢。本研究中接受LAAO 治療的患者中術(shù)前合并房顫的比例較低（33.8%）,大多數(shù)患者為非房顫病史患者，手術(shù)結(jié)果對比顯示，接受CABG 治療患者,無論術(shù)前是否合并房顫病史，行同期LAAO 并不影響術(shù)后房顫的發(fā)生，同時也未增加手術(shù)的死亡率及并發(fā)癥發(fā)生率。

關(guān)于LAAO 的研究近年正在迅速增加，特別是經(jīng)皮左心耳介入封堵術(shù)的快速發(fā)展，激發(fā)了外科界針對外科LAAO 的研究熱情，但由于國際上目前針對外科LAAO 的研究證據(jù)十分有限，其治療效果尚無定論。在影響術(shù)后房顫發(fā)生的層面，有回顧性研究結(jié)果顯示，接受LAAO 患者術(shù)后2年房顫相關(guān)的就診增加[5]，考慮可能與喪失左心耳容量及壓力負荷調(diào)節(jié)作用導致左心房壓升高有關(guān)，但也有研究顯示外科LAAO 后左心房的功能并未受到影響[8]，本研究顯示接受同期LAAO 患者與未接受LAAO 患者圍術(shù)期房顫的發(fā)生率并無差異，由于本研究中的手術(shù)多為2019年進行，尚無遠期隨訪數(shù)據(jù)，遠期房顫的發(fā)生是否存在差異有待進一步觀察。在生存獲益層面，一項針對早年回顧性研究的Meta分析結(jié)果顯示，房顫患者接受LAAO 治療可以獲得生存獲益并降低腦血管事件[9]，這一研究結(jié)論與近年兩項大樣本的回顧性研究結(jié)論一致[5,7]，但也有小型隨機對照研究顯示單純LAAO 并不降低房顫患者的遠期死亡率[6]，此外，由于外科左心耳處理技術(shù)種類較多，有研究顯示外科左心耳結(jié)扎后經(jīng)食道超聲心動圖評價發(fā)現(xiàn)殘留左心耳腔隙的比例高達60%，殘腔發(fā)生血栓的比例可高達25%[10]，因此在無針對LAAO 效果的大規(guī)模隨機對照試驗（RCT）及每種外科左心耳處理技術(shù)效果的對比研究前，針對外科LAAO 是否應用的爭議將持續(xù)。但LAAO 的安全性是值得肯定的，本研究顯示LAAO 圍術(shù)期并發(fā)癥發(fā)生風險并未增加，與國外研究結(jié)論一致。

由于證據(jù)的缺乏，國際指南對于LAAO 的相關(guān)建議較少，2016年歐洲心胸外科協(xié)會（EACTS）指南針對LAAO 給出的建議是，有腦卒中高風險且有口服抗凝藥物禁忌的房顫患者可以考慮在其他心臟手術(shù)行同期LAAO（IIb 及B 類證據(jù)）[11]，2017年美國胸外科醫(yī)師協(xié)會（STS）指南指出與其他心臟手術(shù)同期行LAAO 是合理的（IIa）[12]。2019年美國心臟協(xié)會、美國心臟病學會及美國心律學會（AHA/ACC/HRS）房顫指南建議，針對需接受心臟外科手術(shù)的房顫患者可以考慮施行LAAO（IIb 及B 類證據(jù)）[13]。與指南僅建議針對術(shù)前合并房顫且無法口服抗凝的患者相比，國外大型中心LAAO 在術(shù)前無房顫的患者中已有相當規(guī)模應用，且已有術(shù)者對所有患者常規(guī)行LAAO，但尚未有針對術(shù)前無房顫患者行LAAO 生存獲益的研究發(fā)表，對于術(shù)前無房顫患者，目前僅有一項隨機對照研究（AtriClipVR Left Atrial Appendage Exclusion Concomitant to Structural Heart Procedures，ATLAS 研究，NCT02701062）正在進行，且尚無結(jié)果發(fā)表。由于本研究中術(shù)前無房顫患者比例達到了66.2%，進一步針對術(shù)前無房顫的180例患者進行的亞組分析結(jié)果顯示其與全部272例患者的分析結(jié)論一致，本研究顯示LAAO 在術(shù)前無房顫患者中的應用并不能帶來圍術(shù)期的獲益。

研究的局限性：由于本研究中接受同期LAAO治療患者的總體樣本量較小，不可避免存在一定的偏倚，尤其是針對術(shù)前是否合并房顫病史及是否單純CABG 的亞組分析。本研究中術(shù)后房顫的判定依賴于對病歷系統(tǒng)及醫(yī)囑系統(tǒng)的檢索，因此研究僅納入了病程中有記載且使用了藥物進行處理的房顫事件，由于臨床中許多房顫事件未經(jīng)藥物處理，因此存在一定的遺漏。對于房顫發(fā)生的頻率，持續(xù)的時間及最終轉(zhuǎn)歸均無法獲得準確的信息。由于研究尚無隨訪結(jié)果，對于患者遠期死亡、腦卒中及房顫發(fā)生的情況均無法得知。

近年來針對外科LAAO 的研究的不慍不火與左心耳封堵研究[14-17]的鋪天蓋地形成了鮮明反差，經(jīng)皮左心耳封堵的器械如Watchman 及ACP 已經(jīng)獲美國食品藥品監(jiān)督管理局及歐盟批準上市，國內(nèi)LAmbre 也已上市銷售。但與經(jīng)皮左心耳封堵術(shù)的高并發(fā)癥發(fā)生風險[13]及應用受到左心耳形態(tài)的顯著影響相比，外科LAAO 相對安全且不受左心耳形態(tài)的影響，尤其是近年來內(nèi)鏡下LAAO 器械的進步[18-19]，使得LAAO 可以在胸腔鏡或小切口微創(chuàng)手術(shù)下完成，擁有一定的應用前景，但進一步的技術(shù)推廣應用有待更多遠期獲益證據(jù)的發(fā)表，尤其是高質(zhì)量隨機對照研究結(jié)論的支持。最佳的左心耳處理方式仍有待進一步的探索。

總之，本研究報道了中國醫(yī)學科學院阜外醫(yī)院接受CABG 患者同期行LAAO 情況及其早期臨床結(jié)局，接受同期LAAO 患者在圍術(shù)期死亡及并發(fā)癥發(fā)生率方面與未接受LAAO 患者相比無明顯差異。同期進行LAAO 未影響接受CABG 患者術(shù)后早期房顫發(fā)生率。由于LAAO 總體的應用比例較低，尚需要大規(guī)模隨機對照研究探索LAAO 的遠期效果。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突