從MDSAP看醫療器械上市后監管購買第三方檢查服務

黃琬純，楊靜怡，杜若，梁毅

1.中國藥科大學 國際醫藥商學院，江蘇 南京 211198；2.江蘇省藥品監督管理局 醫療器械生產監管處，江蘇 南京 210008

引言

國務院辦公廳于2019年7月9日出臺了《關于建立職業化專業化藥品檢查員隊伍的意見》[1]，指出創新檢查員管理機制，實行檢查員編制配備和政府購買檢查服務相結合，旨在鼓勵藥品、醫療器械和化妝品監管領域引入第三方力量的參與，緩解監管資源短缺的狀況，構建社會共治格局。2020年5月15日，江蘇省政府辦公廳發布《關于建立省級職業化專業化藥品檢查員隊伍的實施意見》[2]，提出建立健全省級職業化專業化藥品檢查員隊伍制度體系，在政府購買檢查服務方面積極探索、先行先試，為全國藥品職業化檢查員隊伍建設提供江蘇經驗。然而目前我國醫療器械監管法規體系尚未明確第三方機構參與監管活動的法律地位，醫療器械安全治理模式難以從政府單一監管模式向社會協同治理模式轉變[3]。近年來，上海、北京、天津等多個省份監管部門開始在醫療器械上市后監管環節初步探索通過政府招標采購的方式，委托第三方認證機構協助承擔部分醫療器械生產企業質量管理體系現場檢查工作，這種方式在借助第三方力量協助監管尚未成熟的政策背景下，是實現引入第三方機構緩解政府檢查資源不足、分擔政府監管壓力的有效途徑。

截止到2018年底我國醫療器械生產企業已達到1.7萬家，而通過國家局綜合考評聘任的醫療器械檢查員只有172人[4]。現有檢查資源越來越難以滿足日益增長的檢查活動需求，而醫療器械單一審核方案（Medical Device Single Audit Program，MDSAP）由通過監管機構認可的第三方審核機構，對制造商進行一次滿足多國法規要求的生產質量管理體系審核，將減少制造商需要接受生產現場檢查的次數，減輕監管機構質量管理體系檢查負擔[5]。本文主要介紹MDSAP中監管機構對第三方審核機構的認可和評估工作，以期為我國探索實踐醫療器械上市后監管引入第三方機構參與體系檢查提供借鑒。

1 MDSAP項目概述

MDSAP是由國際醫療器械監管機構論壇（International Medical Device Regulators Forum，IMDRF）發起的一個項目，力求在監管機構維護其公民健康的責任與避免對審核機構或監管領域造成不必要負擔的義務之間尋求平衡，以鼓勵和支持醫療器械監管體系的全球融合。2012年，IMDRF成員國中的澳大利亞、巴西、加拿大和美國發布聯合聲明正式啟動MDSAP，項目試行階段從2014年到2016年，其中日本于2015年正式加入。試行結束后，MDSAP監管機構理事會基于最終試點報告的評估，確認MDSAP試點成果有力地證明了實施該項目的可行性，并于2017年進入正式實施階段。

通過MDSAP可以減少制造商接受不同國家監管機構的體系審核和檢查的次數，同時也有利于推動各國檢查標準的統一、檢查信息的共享以及檢查成果的互認，節省各國監管部門審核資源[4]。MDSAP就監管機構對于認可和監督第三方審核機構的要求、評估方法、評估流程以及決策過程等發布了一系列詳細的工作文件，以評估第三方審核機構是否有能力勝任醫療器械制造商質量管理體系的審核工作，決定是否認可并授權該機構進行審核工作。監管機構對于審核機構的評估與審核機構對于制造商的審核，都遵循3～4年的周期并保持相對同步[6-7]，評估和審核活動的周期關系如圖1所示。

圖1 MDSAP評估周期和審核周期

2 監管機構對審核機構的認可要求

參與MDSAP的第三方審核機構，需經過監管機構一系列的評估并獲得認可后，才能夠對醫療器械制造商的質量管理體系進行審核，并對通過審核的制造商頒發證書。MDSAP文件中對于第三方審核機構在通用要求、結構要求、資源要求、信息要求、過程要求、對審核機構管理體系要求等方面做了詳細規定[8]，也在審核人員要求、培訓要求以及對審核人員能力評估方面提出了具體要求[9]。MDSAP對于審核機構機構和人員方面的規定具有以下特點。

2.1 強調了公正性和保密性的要求

保持公正性和保密性，要求審核機構在體系審核過程中保持獨立客觀的判斷力且不泄露任何相關機密信息，是審核機構能夠向監管機構提供可信任審核工作的必要條件。審核機構對人員管理和審核活動應具備相關工作程序，以維護和促進其獨立性、客觀性和公正性，并有效地識別、調查和解決可能發生利益沖突的任何情況[10]。當存在對公正性的威脅時，應記錄如何消除或最大限度減小此類威脅的過程并予以證實，同時將任何殘留風險形成文件，審查并確定殘留風險處于可接受的水平。此外，所有參與審核活動的人員應簽署行為準則，確保其遵守審核機構有關公正性和保密性的規定，不參與任何可能損害個人客觀性、公正性或專業性判斷的活動或關系，能夠以公正的方式真實準確地記錄和報告審核證據，不得把在審核過程中獲得的信息用于個人利益[11]。

2.2 明確了組織結構和人員的要求

參與審核活動的人員的能力是確保審核機構執行審核工作科學可靠的重要前提，而人員能力需要依靠機構的管理體系支撐。在組織機構方面，審核機構應明確其組織結構、管理層和其他人員的職責和權限，對于審核機構的管理應具有適當的流程，包括建立并運行體系、選擇審核人員、核實審核人員的能力、為審核人員分配任務、對審核人員進行初步和繼續培訓以及對審核人員加以指導和監督，以確保管理和執行審核的人員有能力完成要求的任務。在人員管理方面，應確保其人員具有與醫療器械技術以及法規要求相關的實踐經驗和知識背景[9]，記錄參與醫療器械審核和決策過程的所有人員的角色、職責和報告方式。在做出最終決定之前，審核人員的工作由獨立于審核小組的人員進行審核和批準，確保審核人員不審查和批準自己負責的工作。

2.3 細化了對人員能力評估的要求

由于計劃管理員、首席審核員/最終評審員、審核員和技術專家在審核過程中發揮不同的作用，在不同角色能力水平的要求上有所區別。能力要求根據內容不同分為基本能力、職能能力和技術能力，根據重要程度分為三個等級：3級表示必須具備的關鍵技能或知識，2級表示應該具備的重要技能或知識，1級表示鼓勵具備的有幫助的技能或知識。審核機構對于參與審核人員的能力評估中，不同角色對應每項能力的水平要求各不相同，具體見表1～3[9]。其中計劃管理員在審核機構的政策和程序中的技術能力應是3級水平，以便能夠評估申請，確定所需審核團隊能力，選擇審核團隊成員并確定審核期限。

表1 基本能力等級

3 監管機構認可審核機構的評估過程

3.1 評估計劃

監管機構對審核機構的評估認可環節，目的在于保證審核機構的管理體系符合法規要求并且有能力對醫療器械制造商進行體系審核。根據不同情況，評估計劃中評估活動分為首次評估、監督評估、再認證評估等[12-14]，詳見圖2。第一階段的評估重點在于，通過審查機構的體系文件及其對法規要求的理解程度，充分了解其組織結構、運行模式和管理體系，確認其涵蓋所有法規要求，為第二階段的現場評估做好準備。第二階段的現場評估旨在評估審核機構管理體系的實施情況，主要包括評估機構實施、監測、測量、報告和審查其活動的證據，對流程的運營控制，確認其已進行了內部審核和管理評審等。見證審核是由監管機構派出的評估團隊，在審核機構對醫療器械制造商進行審核期間評估審核機構的表現，以驗證審核機構在執行審核時符合文件要求，能夠合理客觀報告審核發現，具備選擇合適檢查組的能力[15]。

表2 職能能力等級

表3 技術能力等級

圖2 評估計劃

3.2 評估過程

為規范監管機構評估團隊對審核機構的評估活動，確保評估團隊能夠有針對性地進行高效的評估活動，MDSAP文件中規定評估人員從六個過程按順序進行評估[12]，每個過程的順序和具體包含的過程因素如圖3所示。管理過程主要為了確保審核機構已經建立并運行適當有效的質量管理體系，以確保審核結果和最終決策的可信度；測量、分析和改進過程目的在于識別并調查實際和潛在的不合格項，適當采取糾正和預防措施；能力管理過程旨在確保審核機構中所有參與審核的人員均具備相應能力可以勝任 審核工作，確保審核和決策過程結果可靠性。審核和決策過程主要在于對醫療器械制造商的審核要求和其他相關活動的控制管理。評估團隊評估時不一定必須按照該評估順序，但必須確保評估活動能覆蓋六個過程。需要注意的是，一個過程的輸出通常直接或者間接形成對其他過程的輸入，每個過程的內容之間是相互聯系的，評估團隊應注意每個過程之間的關聯度。

圖3 評估方法

3.3 評估結果

MDSAP中，監管機構將評估結果分為四個等級，級別1的嚴重性最低，級別4的嚴重性最高[7]。如果在同一評估周期中的兩次評估活動中，重復出現等級1、2或3的不合格項，則等級會升級一級。不同級別分別對應內容為：① 級別1：不合格項不太可能直接影響審核機構正常運行有效的、道德的、公正的和稱職的組織機構的能力；② 級別2：不合格項可能直接影響審核機構正常運行有效的、道德的、公正的和稱職的組織機構的能力，并且不太可能使制造商的質量管理體系或其實施過程中的缺陷直接影響醫療器械的安全性和性能；③ 級別3：不合格項可能直接影響審核機構正常運行有效的、道德的、公正的和稱職的組織機構的能力，并且可能會使制造商的質量管理體系或其實施過程中的缺陷直接影響醫療器械的安全性和性能，或者當審核組織在公認和指定范圍之外運營時；④ 級別4：出現可能涉及欺詐、不實陳述或偽造合格證據的證據。

4 對購買第三方服務的啟示

4.1 設置對第三方機構資質和人員能力的基本條件

與MDSAP中監管機構對審核機構的評估認可為周期持續性的過程評估不同，招標采購的方式對第三方機構的考核內容會更側重考慮其組織機構及人員資質，主要關注以下三個方面。

（1）確保審核機構建立并有效運行合適的管理體系，機構內部規章管理制度較為完善，能夠高質量完成委托的生產企業質量管理體系檢查工作。建議優先考慮具備較為成熟的醫療器械質量管理體系相關項目經驗的機構，包括在我國境內具有MDSAP審核資質或者承擔過類似政府醫療器械生產質量管理體系檢查項目等。

（2）確認審核機構選派能夠勝任體系檢查工作的人員組成檢查組，并合理評估審核人員能力，建立對人員能力持續評估與監督機制。任用和選派審核人員時，審核機構應確保審核人員在教育背景、工作經驗、必備能力以及培訓要求等方面符合一定的要求，并為其檢查結果的真實性和有效性負責。

（3）聲明承諾審核過程中始終保持公正性與保密性，審核機構及其審核員均應簽署行為準則和信息保密的相關承諾文件。在實施項目的檢查過程中，不得從事與自身業務相關的活動以謀取商業利益，也不得利用參與檢查期間接觸的數據資料、檢查情況及其他有關信息以獲取利益[16]。

4.2 規范第三方機構進行質量管理體系檢查的流程

為了確保第三方審核機構對生產企業現場檢查工作的順利開展，以及檢查結果的有效性和可靠性，應對第三方機構進行質量管理體系檢查的流程加以規范。

（1）編制檢查計劃。項目實施過程中，第三方審核機構應為項目中確定的每次檢查編制檢查計劃，確保參與檢查的有關人員就檢查活動的日程安排和實施達成一致。

（2）突出檢查重點。借鑒上海市藥品監督管理局的實踐經驗，將檢查重點定位為對醫療器械生產企業的質量管理體系有效運行評估，既能夠保證醫療器械上市后監管中及時掌握企業對其生產質量管理體系的持續保持能力，也能夠減少第三方機構開展檢查工作的阻力[16]。

（3）明確檢查依據。由于國內多數企業的質量管理體系水平就實現國際標準水平尚存在一定差距，建議以我國發布的《醫療器械生產質量管理規范現場檢查指導原則》[17]為現場檢查參照標準，在此基礎上側重考慮生產環節相關條款，而不強調體系的全面覆蓋。

（4）統一檢查報告。建議對存在質量問題或安全隱患的情形，首先詳細記錄檢查現場發現的客觀現象以及細節情況；其次依據規范里的條款內容描述并解釋不符合項；而后根據不符合項提供改進完善建議。

4.3 建立基于風險管理的檢查結果判定和處理機制

為確保對第三方機構檢查過程所獲取的信息或數據進行有效利用和科學處理，針對檢查結果的判定原則和處理措施，建議監管部門研究基于風險管理的應對機制。

（1）通過風險會商的形式，識別相關風險信號，研究討論檢查結果中的不符合規范要求的內容，并對風險因素進行分析，評價其對醫療器械產品安全和質量的影響程度[18]。

（2）按照輕度風險、中度風險、中高度風險、高度風險四個級別，通過衡量檢查不合格項的嚴重程度、涉及范圍、是否直接或間接影響產品質量等方面，研究判定生產企業質量管理體系檢查結果對應的風險級別。

（3）根據風險級別對應的質量安全隱患程度，提出對應的風險預防或控制措施。檢查結果列為輕度風險的，生產企業限期整改，提交整改報告后根據實際情況確定是否進行現場復查，后續可適當降低監管頻次。檢查結果列為中度風險的，生產企業限期整改，提交整改報告后安排現場復查，后續可保持監管頻次。檢查結果列為中高度風險的，生產企業停產整改，提交整改報告后安排跟蹤檢查，后續可列為重點監管對象并加強監管措施。檢查結果列為高度風險的，生產企業立即停產，監管部門介入調查。

4.4 研究對于第三方服務效果的綜合評價指標體系

開展第三方機構委托項目過程中，建立對于第三方機構體系檢查服務效果的綜合評價指標體系，將有利于探索構建醫療器械上市后監管中購買第三方服務的長效機制，逐步形成“企業自律、政府監管、社會協同”的醫療器械質量安全領域社會共治格局。對于第三方機構的執行效果可采取過程化考核方式，可從四個角度綜合考量。

（1）現場檢查執行情況。根據第三方機構出具的檢查評價報告、數據監管平臺上檢查信息填報情況、項目進展定期總結匯報等方面，評價第三方機構的檢查活動完成度。

（2）企業意見反饋情況。通過問卷調查的形式了解被檢查生產企業對于第三方機構檢查過程溝通、檢查結果及改進建議等的意見，評價企業對第三方實施檢查的接受度。

（3）觀察員的評估意見?；谟^察員對檢查過程是否符合要求、檢查方法是否科學合理、檢查內容是否深入細致等方面的意見[16]，評價觀察員對第三方檢查質量的認可度。

（4）管理體系運行情況。依據人員管理和培訓情況、檢查過程管理情況、文件和記錄的信息管理情況、內部審核和管理評審等，評價第三方機構管理體系運行的持續有效性。

通過多維度的考量綜合評估第三方機構對醫療器械生產質量管理體系檢查的勝任能力，為引入第三方力量參與監管中機構的選擇提供科學合理的依據。

5 結語

MDSAP作為國際醫療器械監管領域的最新成果[5]，經過國際實踐考驗已獲得IMDRF多個成員國認可，然而其通過評估認可第三方審核機構對制造商進行體系審核的方式，與我國上市后監管中購買第三方檢查服務的方式存在較大差異，在借鑒其經驗的同時需要結合我國實際國情。對檢查機構的選擇、檢查流程的設定、檢查結果的處理等方面都需要在我國現有法規體系下探索實踐，才能在醫療器械上市后生產監管環節中順利引入第三方機構參與體系檢查任務，強化醫療器械上市后監管能力建設，構建社會共治格局。