注射用煙酰胺藥品不良反應分析

景天闖，張丹，范晶晶，魏簡匯，馮文華（.南陽市中心醫院，河南 南陽 473000；.南陽市食品藥品檢驗所，河南 南陽 473000）

煙酰胺又稱尼克酰胺，是煙酸的酰胺化合物，屬于B 族維生素類藥物，為輔酶Ⅰ和輔酶Ⅱ的組成部分，參與體內的代謝過程，為脂類代謝、組織呼吸的氧化作用和糖原分解所必需，但無擴張血管作用。研究表明，煙酰胺可能在皮膚病[1]、腫瘤[2]、感染和膿毒癥[3]、血液透析高磷血癥[4]、中樞神經系統疾病[5]、先兆子癇[6]、急性肝損傷[7]等方面發揮作用。近年來，注射用煙酰胺在臨床上應用越來越多，其引起的不良反應也逐漸增多，為探討煙酰胺注射制劑ADR 發生規律及特點，本文通過對2018年1月—2020年12月河南省上報國家藥品不良反應監測系統的80 例注射用煙酰胺ADR 報告進行整理、統計、分析，為臨床安全、合理用藥提供參考。

1 研究對象

對2018年1月—2020年12月河南省上報國家藥品不良反應監測系統的注射用煙酰胺ADR報告進行整理，剔除重復報告，共納入關聯性評價為可能、很可能、肯定的不良反應報告共80 例。

2 統計方法

提取相關ADR 信息，包括報告類型、性別、年齡、原患疾病、用法用量、ADR 發生時間、累及系統/器官、臨床表現、ADR 處理及轉歸、關聯性評價等，利用 Excel 進行數據整理及分析，并對不合理用藥情況進行評價。所有ADR 報告均按照《藥品不良反應報告和監測管理辦法》（衛生部令第 81 號）[8]中的關聯性評價標準及新的、嚴重ADR 判定標準執行。

3 結果

3.1 ADR 因果關系評價、程度分級及轉歸

80 例報告中，ADR 關聯性評價為“可能”28例（35.0%），“很可能”47 例（58.75%），“肯定”5例（6.25%）。

已知一般的報告43 例，占 53.75%；新的一般報告25 例，占 31.25%；已知嚴重報告 9 例，占 11.25%；新的嚴重報告3 例，占3.75%。嚴重報告合計12 例，占15%；新的報告合計28 例，占35%。說明注射用煙酰胺說明書ADR 信息更新比較滯后，如皮疹、惡心、頭暈、寒戰、發熱構成比較高的不良反應，說明書均無相關描述。嚴重不良反應主要表現為寒戰、高熱、心悸、心律失常、大面積皮疹、潮紅、瘙癢、呼吸困難等。

ADR 處理措施：① 僅采取停藥，80 例報告中，30 例患者僅采取停藥處理；② 采取停藥并給予對癥治療，43 例患者采取停藥并給予對癥治療，對癥治療措施有使用爐甘石洗劑、速效救心丸、糖皮質激素、抗組胺藥、解熱鎮痛藥、止吐藥、保肝藥，更換輸液器、溶媒沖管、吸氧等；③ 未停藥僅給予對癥治療，6 例患者僅給予減慢滴速處理；④不詳1 例。ADR 轉歸為痊愈的有34 例（42.50%），好轉的有45 例（56.25%），不詳1 例（1.25%）。

3.2 患者性別與年齡

80 例患者中男33 例（41.25%），女47 例（58.75%），男女性別比為1∶1.42。年齡最小4歲，最大91 歲，其中50 歲以上病例報告最多，占82.50%，見表1。發生嚴重ADR 的病例年齡分布為4 ～10 歲1 例，40 ～49 歲2 例，50 ～59歲4 例，60 ～91 歲5 例。本次統計有兒童2 例、老人43 例，而藥品說明書關于兒童和老年用藥均記載未進行該試驗且無可靠參考文獻。

表1 患者性別與年齡分布Tab 1 Distribution of patients’gender and age

3.3 原患疾病情況

80 例ADR 報告中，51 例（63.75%）原患疾病符合藥品說明書適應證，29 例（36.25%）不符合說明書適應證，詳見表2。

表2 原患疾病情況分析Tab 2 Original disease

3.4 藥品用法用量

80 例報告中，給藥途徑均為靜脈滴注給藥，給藥頻次均為每日一次，給藥劑量50 mg 8 例（10%），100 mg 21 例（26.25%），150 mg 8 例（10%），200 mg 26 例（32.5%），共63 例低于說明書要求的300 ～400 mg（78.75%）。5%葡萄糖注射液作為溶媒20 例（25%），0.9%氯化鈉作為溶媒31 例（38.75%），溶媒品種與說明書推薦10%葡萄糖溶液不一致共51 例（63.75%）；溶媒劑量在100 ～200 mL 20 例（25%），低于推薦的250 mL。6 例（7.5%）存在滴速過快現象，減慢滴速后ADR 好轉。注射用煙酰胺與其他藥物（胰島素2 例、杏芎氯化鈉注射液1 例）混合后同瓶輸注3 例（3.75%）。

3.5 ADR 發生時間

80 例報告中有49 例ADR 發生在輸注過程中（61.25%），其中以用藥30 min 內最為集中（37.50%），最短的是2 min，最長的為用藥8 d 后出現。用藥結束后至24 h 有12 例（15.00%），有19 例發生在連續用藥1 d 以上（23.75%）（見表3）。

表3 ADR 發生時間分布Tab 3 Distribution of occurrence time of ADR

3.6 ADR 累及系統/器官及臨床表現

80 例報告共涉及ADR 累及系統/器官及臨床表現144 例次。ADR 最多見的是皮膚及其附件損害58 例次，其次是全身性反應20 例次，消化系統19 例次，神經系統18 例次，心血管系統16例次（見表4）。

表4 ADR 累及系統/器官及臨床表現Tab 4 Systems/organs involved in ADRs and clinical manifestations

4 討論

4.1 原患疾病

煙酰胺本身ADR 并不多見，但以煙酰胺注射劑上市后，給藥途徑和適應證均有所改變，根據注射用煙酰胺說明書，其主要用于防治煙酸缺乏的糙皮病、冠心病、病毒性心肌炎、風濕性心肌炎及少數洋地黃中毒等伴發的心律失常，有防止心臟傳導阻滯的作用。本次統計發現ADR 原患疾病中，腦梗死、2 型糖尿病、惡性腫瘤、肺部感染、先天性心臟病、高血壓等超適應證用藥高達36.25%，說明臨床上普遍存在注射用煙酰胺超適應證用藥現象，不但增加了患者的經濟負擔，而且帶來潛在安全隱患。臨床藥師應對醫囑進行審核，并告知醫師嚴格按照說明書批準的適應證用藥，保障患者用藥經濟、安全、有效。此外，建議臨床應用注射用煙酰胺用于冠心病、病毒性心肌炎、心律失常等時先檢測尿中煙酸正常代謝產物N-甲基煙酰胺與二吡啶酮的含量[9]，低于參考范圍時方可使用，從而做到精準治療，避免濫用。

4.2 用法用量

煙酰胺注射制劑說明書均推薦一次300 ～400 mg，一日一次，加入10%葡萄糖溶液250 mL 靜脈滴注。然而統計發現，注射用煙酰胺在臨床普遍存在給藥劑量偏低現象，80 例ADR中，給藥劑量低于標準劑量有63 例，占78.75%，劑量偏低可能達不到治療效果。25%病例選擇5%葡萄糖注射液作為溶媒，38.75%的病例選擇0.9%氯化鈉作為溶媒，63.75%病例存在溶媒選擇不當，文獻報道[10]溶媒pH 為3 或9 時會促進煙酰胺分解生成煙酸，增加ADR 發生率，5%葡萄糖注射液pH 為3.2 ～6.5；而心臟病患者選擇0.9%氯化鈉作溶媒可能會加重水鈉潴留，加重患者病情，因此選擇5%葡萄糖注射液或0.9%氯化鈉注射液均不適宜。25%病例存在溶媒劑量偏低現象，溶媒用量偏低會導致藥物濃度偏高，增加ADR 風險。6 例存在滴速過快現象，減慢滴速后ADR 好轉，主要引起的ADR 為瘙癢（3 例）、皮疹（1 例）、注射部位疼痛（1 例）、惡心（1 例）。注射用煙酰胺與其他藥物混合后同瓶輸注3 例，混合輸注后可能會引起藥物相互作用，增加ADR風險。因此，臨床藥師應告知臨床在應用注射用煙酰胺時嚴格按照說明書推薦的給藥劑量、溶媒品種、溶媒劑量給藥，避免滴速過快，禁與其他藥物同瓶混合輸注，保障用藥安全。

4.3 ADR 發生時間

注射用煙酰胺相關不良反應主要發生在輸注過程中，占61.25%，其中以用藥30 min 內最為集中，因此在輸注過程中，臨床藥師及相關人員應嚴密監測并及時處理相關ADR，輸注結束后要注意觀察，一旦發現及時對癥治療。

4.4 ADR 臨床表現

本次研究中，ADR 累及系統/器官以皮膚及其附件（40.28%）、全身性反應（13.89%）、消化系統（13.19%）、神經系統（12.50%）、心血管系統（11.11%）多見。累及皮膚及其附件的ADR 主要表現為皮疹、潮紅、瘙癢等；全身性反應主要表現為寒戰、發熱、大汗、過敏性休克等；消化系統ADR 主要表現為惡心、嘔吐、上腹部不適、腹痛等；神經系統ADR 主要表現為頭暈、頭痛、頭脹等；心血管系統ADR 主要表現為心悸、胸悶、心律失常、心臟不適等。文獻報道[11]攝入過量的煙酰胺后可能會促進糖尿病、帕金森病及肝損傷的發展，本次ADR 統計發現高血糖1 例，肝損傷1 例，無帕金森患者用藥情況，可能與樣本量不足有關。煙酰胺攝入過多可能與癌癥、帕金森病進展有關[12]，煙酰胺本身會抑制多聚ADP-核糖聚合酶（PARP），可保護基因組完整性，煙酰胺水平升高會改變細胞能量代謝，同時會改變細胞的甲基化代謝并影響DNA 和蛋白質的甲基化，導致細胞轉錄組和蛋白質組發生變化[13]。臨床藥師應對上述ADR 保持高度關注，加強藥學監護，尤其是嚴重的和新的ADR，治療過程中密切監測，并在使用前與醫師、患者進行充分溝通，保障患者用藥安全。

綜上所述，臨床上在應用注射用煙酰胺時普遍存在超適應證用藥、用法用量不合理現象，建議臨床嚴格按照說明書要求規范使用，同時老人、兒童應謹慎使用，必要時加強藥學監護。注射用煙酰胺說明書中ADR 描述較為簡單，有較多新的和一些嚴重ADR 在藥品說明書中并未載明，呼吁注射用煙酰胺生產企業及時修訂補充說明書中ADR 項下內容，保障患者用藥安全。