血流感染病原菌耐藥性和血流感染預后分析

彭振麗，姜 堯，賈麗娟，王燕新，薛唯瀟，史慧婷

(清華大學附屬垂楊柳醫院(北京市垂楊柳醫院) 重癥醫學科，北京 100022)

血流感染是指細菌、真菌等病原微生物入侵血流而引起的一種全身感染性疾病，往往發生在危重癥患者，嚴重者危及生命，預后差[1]。近年來，血流感染發生率及病死率居高不下，可導致住院時間和住重癥醫學科(ICU)時間延長，醫療花費增加，死亡風險高[2]，早期恰當的抗感染治療可以改善患者預后[3]。因此，需要及時、準確評估血流感染患者病情，掌握血流感染患者病原菌特點和耐藥性，為早期采取恰當抗感染治療提供依據。但不同國家、地區及醫院內血流感染病原菌的臨床特征差異較大[3]，影響預后的危險因素判定和經驗性抗感染方案的選擇。

本文探討ICU內血流感染病原菌構成和耐藥性特點，分析影響血流感染患者預后的危險因素，為血流感染抗菌治療和病情評估提供參考。

1 資料與方法

1.1病例選擇 本研究是回顧性研究，選擇2014年1月至2020年12月入住清華大學附屬垂楊柳醫院ICU的確診血流感染的患者。

1.1.1納入標準 ①年齡≥18 歲；②入住ICU時間≥48 h；③血流感染診斷標準參照2001年中華人民共和國衛生部《醫院感染診斷標準》[4]；④血培養標本采集2套4瓶(需氧和厭氧各2瓶)。

1.1.2排除標準 ①病例資料不完整；②剔除污染菌株和同一患者連續檢測出的重復菌株。

1.1.3研究指標 收集患者性別、年齡、基礎疾病、血流感染是否醫院獲得性感染[4]、醫院獲得性感染發生時間、感染部位、有創機械通氣治療≥72 h、留置血管導管、血液凈化治療、手術、血流感染病原菌、病原菌耐藥性、多重耐藥菌[5]、血培養同時生長兩種以上病原體、住院天數、住ICU總天數、血培養送檢時間、血培養陽性報警時間、血培養報警瓶數等資料。

1.2研究方法

1.2.1菌株鑒定及藥敏試驗 按《全國臨床檢驗操作規程》(第4版)[6]、相應儀器說明書等進行細菌分離、鑒定及藥敏試驗。血培養采用美國 BD BACTEC 9050全自動血培養儀，培養陽性菌株的鑒定和常規藥物敏感性試驗采用美國 BD Phoenix100全自動細菌鑒定儀。培養基為天津金章科技發展有限公司生產，折點按照美國臨床實驗室標準化協會(CLSI)當年版指南進行判讀。

1.2.2分組 采用回顧性研究的方法統計入選患者的臨床資料，對血培養陽性病原菌構成特點及耐藥情況進行分析。根據住院期間存活和死亡，分為存活組和非存活祖，將單變量分析中差異有統計學意義的因素納入 Logistic 回歸分析，進一步分析影響患者預后的因素。

2 結 果

2.1患者一般情況 本研究中共納入80例患者，年齡30～94歲，平均(73.86±14.68)歲，住院期間死亡27例(33.75%)，女性47例(58.75%)。血流感染為醫院獲得性感染59例(73.75%)，其中，ICU獲得性感染50例(84.75%)。

2.2病原菌檢出情況

2.2.1病原菌構成 病例資料完整的血流感染80例，共分離出病原菌84株。革蘭陽性菌54株(54/84，64.29%)，分別為：金黃色葡萄球菌10株，凝固酶陰性葡萄球菌40株, 腸球菌3株，緩癥鏈球菌1株。革蘭陰性菌株28株(28/84，33.33%)，分別為：大腸埃希菌9株，不動桿菌6株，肺炎克雷伯菌6株，銅綠假單胞菌3株，陰溝腸桿菌2株，洋蔥伯克霍爾德氏菌1株，嗜麥芽寡養單胞菌1株。真菌2株(2/84，2.38%)，均為假絲酵母菌。多重耐藥菌株57株(57/84, 67.86%)，其中，革蘭陽性耐藥菌株45株(45/54, 83.33%)，革蘭陰性耐藥菌株12株(12/28, 42.86%)。4例(4/84，5.00%)患者分離出2種病原菌。沒有同時分離出3種及以上病原菌患者。

2.2.2葡萄球菌對抗菌藥物的耐藥率和敏感率 金黃色葡萄球菌中耐甲氧西林葡萄球菌(MRSA)9株(9/10, 90.00%)。凝固酶陰性葡萄球菌中耐甲氧西林凝固酶陰性葡萄球菌(MRCNS)36株(36/40, 90.00%), 未檢測到對萬古霉素、利奈唑胺、替考拉寧耐藥的葡萄球菌株。葡萄球菌對青霉素、苯唑西林高度耐藥。葡萄球菌屬細菌對抗菌藥物的耐藥率和敏感率見表1。

表1 葡萄球菌屬細菌對抗菌藥物的耐藥率和敏感率(%)

2.2.3主要革蘭陰性桿菌對抗菌藥物的耐藥率和敏感率 大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌中產超廣譜β內酰胺酶(ESBLs)菌株構成比分別是55.56%(5/9)和83.33%(5/6)，對頭孢噻肟、頭孢吡肟、氨曲南、環丙沙星、左氧氟沙星、莫西沙星、四環素、氯霉素耐藥率≥60%，對阿米卡星、哌拉西林-他唑巴坦、美羅培南、亞胺培南和多黏菌素敏感率≥60%。產ESBLs的肺炎克雷伯菌對慶大霉素、阿莫西林-克拉維酸、氨芐西林-舒巴坦、哌拉西林-他唑巴坦、亞胺培南、美羅培南、頭孢他啶的耐藥率高于產ESBLs的大腸埃希菌。不動桿菌對多黏菌素、甲氧芐啶-磺胺甲噁唑高度敏感，對其他測試藥物耐藥率低于50%。銅綠假單胞菌對阿米卡星、慶大霉素、哌拉西林、哌拉西林-他唑巴坦、頭孢他啶、亞胺培南、美羅培南、環丙沙星、多黏菌素高度敏感，對氨芐西林-舒巴坦、頭孢噻肟、甲氧芐啶-磺胺甲噁唑高度耐藥。肺炎克雷伯菌中發現2株耐碳青霉烯類抗菌藥物腸桿菌科細菌(CRE)，沒有檢出耐碳青霉烯類抗菌藥物的大腸埃希菌。腸桿菌目細菌對抗菌藥物的耐藥率和敏感率見表2。不發酵糖革蘭陰性桿菌對抗菌藥物的耐藥率和敏感率見表3。

表2 腸桿菌目細菌對抗菌藥物的耐藥率和敏感率(%)

表3 不發酵糖革蘭陰性桿菌對抗菌藥物的耐藥率和敏感率(%)

2.3血流感染患者預后危險因素分析 單因素分析顯示血流感染預后危險因素僅為血培養同時生長2種致病菌(P=0.020)，見表4。對單因素分析中有統計學意義的變量以及血培養陽性報警時間[1, 7-9]納入多因素Logistic回歸模型中，結果顯示未有指標對轉歸結局的影響有統計學意義(P>0.05)，見表5。

表4 血流感染預后單因素分析結果

表5 血流感染預后多因素Logistic回歸分析結果

3 討 論

血流感染是一種嚴重感染性疾病，如不及時控制多可進展為膿毒性休克、多器官功能障礙綜合征(MODS)。危重患者血流感染死亡風險高，住院時間長，醫療花費高。評估重癥血流感染患者預后和致病菌，及早開始合理抗感染治療，有助于改善患者預后，降低抗菌藥物不合理使用。

血培養檢出病原菌是血流感染診斷最直接的方法，不同地區和醫院，血培養病原菌分布差異較大，耐藥譜也各不相同[10]。金黃色葡萄球菌、肺炎鏈球菌、A組鏈球菌、腸桿菌、流感嗜血桿菌、銅綠假單胞菌、擬桿菌及假絲酵母菌屬都是重要的臨床病原體[11]。痤瘡丙酸桿菌、凝固酶陰性葡萄糖球菌、棒狀桿菌屬、芽孢桿菌屬、氣球菌或微球菌，廣泛存在于皮膚、空氣、土壤、植物、醫療環境中，需結合臨床分析，不能輕易判斷為污染菌或定植菌[4]。如果在不同靜脈穿刺部位采集的多份血標本培養中觀察到，則屬于致病菌的可能性較高。本研究顯示，血流感染仍以革蘭陽性菌為主，與其他研究有差異[12-13]，與呂媛、黃勻等[14-16]研究一致。血流感染占前五位的病原菌依次為凝固酶陰性葡萄球菌、金黃色葡萄球菌、大腸埃希菌、不動桿菌、肺炎克雷伯菌。

凝固酶陰性葡萄球菌是人體皮膚及黏膜組織的正常菌群，其導致相關感染性疾病的報道越來越多，尤其是導管相關性血流感染[17-19]。臨床血液來源的凝固酶陰性葡萄球菌具有較高的生物被膜形成能力，絕大部分為MRCNS，且表現為多重耐藥[20]，本研究與此一致。

有學者指出，萬古霉素和達托霉素是治療MRSA血流感染的一線抗生素，而利奈唑胺可作為萬古霉素耐藥或合并腎功能不全 MRSA血流感染患者補救性治療[21]。本研究結果顯示，革蘭陽性菌株普遍耐藥，葡萄球菌株主要為耐甲氧西林菌株，但是沒有發現耐萬古霉素、利奈唑胺、替考拉寧菌株。

腸桿菌科細菌所致的血流感染是院內病死率升高的獨立危險因素[22]，病死率較高[23]。本研究中大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌產ESBLs菌株構成比高，后者產ESBLs菌株更多。產ESBLs菌株對頭孢噻肟、頭孢吡肟、氨曲南、環丙沙星、左氧氟沙星、莫西沙星、四環素、氯霉素耐藥率高，對阿米卡星、哌拉西林-他唑巴坦、美羅培南、亞胺培南和多黏菌素敏感率高。產ESBLs的肺炎克雷伯菌對慶大霉素、阿莫西林-克拉維酸、氨芐西林-舒巴坦、哌拉西林-他唑巴坦、頭孢他啶、亞胺培南、美羅培南的耐藥率高于產ESBLs的大腸埃希菌。不動桿菌對多黏菌素、甲氧芐啶-磺胺甲噁唑高度敏感，對其他測試藥物耐藥率不高。銅綠假單胞菌對臨床常用抗假單胞菌藥物普遍敏感。本研究提示，導致血流感染的不發酵糖革蘭陰性桿菌對抗菌藥物敏感率高。

CRE主要見于呼吸系統感染性疾病標本中[24]，關于CRE導致的血流感染報道較少，本研究發現2株CRE，提示應重視CRE引起血流感染。

引起血流感染的因素復雜，關于預測血流感染預后的危險因素報道不一[15, 25-26]。本研究單因素分析結果顯示血流感染預后危險因素僅為血培養同時生長兩種致病菌，多因素Logistic回歸分析結果顯示未有指標對轉歸結局的影響有統計學意義。可能與本研究樣本量少、研究指標少、單中心研究、未研究抗菌藥物使用情況等有關。

綜上所述，近幾年本院ICU血流感染病原菌仍以革蘭陽性菌為主，主要為耐甲氧西林葡萄球菌，對萬古霉素、利奈唑胺、替考拉寧普遍敏感。革蘭陰性菌株中，腸桿菌科細菌以產ESBLs菌株為主，不動桿菌、銅綠假單胞菌對抗菌藥物耐藥率低。未發現影響重癥血流感染預后的獨立危險因素。