右美托咪定對腹股溝嵌頓性疝致腸缺血-再灌注損傷手術老年患者肝腎功能的保護及影響

鄭紫磊，楊延江，李海英

(張家口市第二醫院 麻醉科，河北 張家口 075000)

嵌頓性腹股溝疝是老年人群嚴重的普外科疾病之一，腹股溝疝一旦嵌頓必須及時手術，解除嵌頓，否則缺血水腫進一步惡化導致疝內容物壞死，但當手術回納缺血腸管后，卻發生了腸缺血-再灌注損傷。表現為廣泛的上皮與絨毛分離, 上皮壞死, 固有層破損，出血及潰瘍形成。于是導致廣泛功能障礙及黏膜通透性增高，使大分子得以通過。此外，損傷的腸道還可成為多種有害生物活性物質的來源。而老年患者自身免疫力低下，又經常伴有心腦血管疾病及肝、腎功能不全，因此，選擇合理麻醉、鎮痛和鎮靜藥物，減少手術過程中應激反應，減輕腸道缺血-再灌注損傷，保持血流動力學平穩顯得尤為重要。鹽酸右美托咪定是一種高選擇性的α2腎上腺素受體激動劑，能夠產生劑量依賴性的鎮靜、鎮痛、抗焦慮作用而廣泛應用于臨床[1]。關于右美托咪定在鎮靜鎮痛方面的研究已經有許多報道，但其在缺血-再灌注損傷方面的研究不多，尤其臨床方面的研究更少。有研究[2]表明右美托咪定預處理在大鼠腸-缺血-再灌注損傷中有保護作用，但未見右美托咪定應用于臨床腸缺血-再灌注損傷的研究。本研究用小劑量右美托咪定持續泵注于老年腹股溝嵌頓性疝手術患者，通過對肝、腎功能及術后炎癥因子水平觀察，探討右美托咪啶在臨床腸缺血-再灌注損傷的應用價值。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2019年1月-2020年12月在我院硬膜外麻醉下行無張力疝修補手術患者60例，美國麻醉醫師協會(ASA)分級為Ⅰ～Ⅱ級(ASAⅠ沒有系統性疾病，心肺功能好，病前能從事一般活動，圍手術期死亡率0.06%～0.08%；ASAⅡ級為除外科疾病外，有輕微系統性疾病，心肺功能稍微受限，病前能從事一般活動，圍手術期死亡率0.27%～0.4%)，年齡65～75歲，男女不限，入選病例疝嵌頓時間均為4～10小時，即腸管發生水腫、缺血但未壞死。將這些患者隨機分為對照組和右美托咪定組，每組30例。所有患者術前常規禁食水，入院后即開放液路，靜脈輸注乳酸鈉林格液，面罩6 L/min吸氧，連續監測心電圖，脈搏氧及無創血壓。所有患者均取側臥位，于T11～12之間行硬膜外穿刺，穿刺成功后硬膜外置管，取平臥位。硬膜外均給以0.5%鹽酸利多卡因和甲磺酸羅哌卡因合劑，麻醉平面均控制在T6～S1之間。試驗組于麻醉成功后即給右美托咪定靜脈泵注，泵注速度0.3 μg(/kg·h)；對照組以同樣的速度泵注生理鹽水。分別于手術前及手術后第1天清晨空腹抽取兩組患者遠端靜脈血，靜置20 min，離心15 min(3 000 r/min)，血清標本于-80 ℃保存備用。

1.2檢查項目 應用全自動生化分析儀檢測各組血清丙氨酸轉氨酶(alanine aminotransferase, ALT), 天冬氨酸轉氨酶(aspartate aminotransferase, AST), 尿素氮( urea nitrogen, BUN), 肌酐(creatinine, Cre)等肝、腎功能指標，采用酶聯免疫吸附試驗測定C反應蛋白(C-reactive protein, CRP), 白細胞介素-6(interleukin-6, IL-6), IL-8和瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α, TNF-α)。所有患者術后1個月復查，AST、ALT、BUN、Cre等肝、腎功能指標，均正常。本研究經我院醫學倫理委員會審批(201908)通過，術前向入選患者充分講解此項研究的意義、可能存在的風險與不適后，取得患者及家屬同意后簽署麻醉知情同意書和臨床試驗知情同意書。

2 結 果

2.1基線資料 兩組一般情況，包括性別、年齡、體質量指數(BMI)及手術時間差異無統計學意義，見表1。

表1 兩組基線資料比較

2.2肝、腎功能變化 兩組術前肝、腎功能相關指標AST、ALT、BUN、Cre差異無統計學意義(P>0.05)。與對照組比較，試驗組術后第1天肝、腎功能相關指標AST、ALT、BUN和Cre顯著降低(P<0.05)，見表2。

表2 兩組手術前后肝、腎功能變化

2.3炎癥相關因子變化 與對照組比較，試驗組肝、腎功能術前血清CRP、IL-6、IL-8和TNF-α水平，差異無統計學意義(P>0.05)。與對照組比較，試驗組術后血清CRP、IL-6、IL-8、TNF-α 水平顯著降低(P<0.05)，見表3。

表3 兩組手術前后肝、腎功能變化

3 討 論

嵌頓性腹股溝疝是老年人群嚴重的普外科疾病，一旦嵌頓腸管不能回納，就會出現腸管的水腫、缺血和壞死，必須及時手術回納及修補，否則會出現腹膜炎、腸梗阻等嚴重并發癥，甚至危及患者的生命。但手術回納腸管后，缺血的腸管被重新灌注后，卻發生了腸缺血-再灌注損傷，這時體內免疫細胞被大量激活，炎癥細胞因子大量釋放，從而引起內皮細胞損傷和通透性增加，腸源性損傷因子移位入血，當累及腎時，腎線粒體高度腫脹、變形、嵴減少，排列紊亂，甚至線粒體崩解，空泡形成，表現為血清BUN、Cre增高。腸黏膜淤血、通透性增高，內毒素不但直接損傷肝細胞，還通過激活枯否細胞釋放更多的細胞因子IL-6、IL-8和TNF-α等，肝臟受損程度具體表現為ALT、AST等肝臟酶學指標升高。而老年患者作為一個特殊群體，常伴有多種慢性疾病，身體基礎水平和代謝能力差，本身免疫力下降，且常伴有肝腎功能不全，老年患者嵌頓性腹股溝疝修補術具有較高的并發癥和病死率，尤其是年齡大于80歲的老人手術后病死率有增高的風險。所以，尋找一些對老年人血流動力學影響較小且能減輕腸缺血-再灌注損傷藥物勢在必行。

右美托咪定是一種新型且具有高選擇性的 α2腎上腺素受體激動劑，具有鎮靜、鎮痛、抗焦慮以及減弱應激反應等作用。其對大腦藍斑受體產生作用，誘發人體血流信號變化，且這一變化與自然狀態下的血流信號較為接近，因而藥物的鎮靜效果顯著，對血液流變學的穩定性起到保證作用[3]。高齡患者由于肝、腎功能減退，藥物代謝速率減慢，因此，選擇合理的麻醉、鎮痛和鎮靜藥物，減少手術過程中的應激反應，如炎癥因子釋放、激素水平劇烈波動、保持血流動力學平穩、提高手術過程中的麻醉質量和安全顯得尤為重要，也是老年胃腸手術患者臨床麻醉關注的焦點。右美托咪定是近年來臨床應用較多的一種麻醉藥物, 尤其在老年患者的圍手術期麻醉中，其不但具有良好的安全性和有效性，且在使用過程中發現除了具有鎮靜鎮痛作用以外，還具有一定的抗炎和抗氧化作用，對多種器官組織發揮重要的保護作用[4-5]。例如腎臟保護[6]，神經保護[7]，心肌保護作用[8]，而且有報道稱對大鼠心臟缺血-再灌注模型也有顯著的保護療效[9-10]。

本研究結果顯示右美托咪定治療組患者血清 AST、ALT、BUN、Cre 等肝、腎功能指標及CRP、IL-6、IL-8和TNF-α等炎性因子水平明顯低于對照組，說明右美托咪定對腸缺血-再灌注后肝、腎功能有顯著的保護作用，其機制可能與右美托咪定抑制了老年腹股溝嵌頓性疝手術患者CRP、IL-6、IL-8和TNF-α 等炎性因子過度釋放而降低了機體炎癥反應，從而降低缺血-再灌注對重要臟器肝、腎等功能的損傷。腹股溝嵌頓性疝超過4小時后，嵌頓小腸就發生缺血，缺血加重水腫，水腫又加劇缺血，如此惡行循環使患者倍感疼痛不適，本研究試驗組術后CRP、IL-6、IL-8和TNF-α 等指標反而低于術前，可能是術前疼痛等刺激加重這些因子的釋放，當嵌頓腸管回納后，雖然發生了腸缺血-再灌注損傷，但疼痛、焦慮等不適的解除及右美托咪定的保護作用，可能導致CRP、IL-6、IL-8和TNF-α等炎性因子低于術前，具體機制還有待于進一步探索。

缺血-再灌注損傷與氧自由基、中性粒細胞浸潤，鈣超載等有關，本研究只從炎癥級聯反應、中性粒細胞活化方面進行了研究，研究表明，血清CRP、IL-6、IL-8和TNF-α等大量增加，以及由此引起的過度炎癥反應在缺血-再灌注損傷中占有重要地位。以后我們會從氧自由基及細胞凋亡方面繼續研究，一些研究也發現，右美托咪定在各種危重狀態對脊髓、肺等器官提供的保護作用主要是由TLR4/NF-κB信號通路介導實現的[10-12]，而且已經很清楚TLR4/NF-κB途徑是調控炎癥因子表達的關鍵通路。本研究中雖未直接檢測TLR4、NF-κB的表達，但從炎癥因子的變化水平來看，我們推測TLR4/NF-κB的表達改變參與了右美托咪定通過調控炎癥水平對老年腹股溝嵌頓性疝致腸缺血-再灌注損傷的肝、腎功能的保護作用，詳細的發病機制和信號轉導過程需要進一步研究。

總之，我們的研究用臨床數據證實，右美托咪定可顯著改善老年腹股溝嵌頓性疝患者術后肝、腎功能和炎癥因子的水平。但是其具體機制有待進一步闡明。