木脂素對映異構體研究進展

辛本松，趙 鵬，黃肖霄，宋少江

?綜 述 ?

木脂素對映異構體研究進展

辛本松，趙 鵬，黃肖霄，宋少江*

沈陽藥科大學，遼寧 沈陽 110000

在自然界中，天然產物通常以光學純的形式存在，但越來越多研究發現一些類型的化合物是以對映異構體混合物的形式存在。雖然這些對映體理化性質一致，但它們的藥效與毒性并不完全相同，且手性可能是導致活性發生變化的關鍵。木脂素作為自然界中一種非常重要的二次代謝產物，已經在多種植物中被發現是以對映體混合物的形式存在。對已報道的以對映體混合物形式存在的木脂素進行總結歸納，綜述這些對映體的拆分方法、生源途徑、主要藥理活性，為木脂素對映體的進一步研究和開發奠定理論基礎。

木脂素；對映異構體；手性拆分；生合成途徑；藥理活性

互為鏡像的2種構型的異構體稱之為對映異構體。一對對映體的藥理作用可能因手性的不同而存在差異，進入體內后也可能引起不良反應甚至是毒副作用，所以手性藥物以外消旋體形式應用于臨床具有很高的風險性。因此對以對映體混合物形式存在的化合物進行手性研究尤為重要[1]。

木脂素是植物界中分布廣泛的一類代謝產物，結構中含有2個或多個C6C3特征結構單元，在不同植物的根、莖、葉、花和種子等部位均有發現。以往的研究者認為，天然產物由酶催化生成，多為光學純化合物，但隨著研究的深入，逐漸發現有些天然產物是以外消旋體的形式存在，包括一些木脂素。

木脂素不僅結構類型多樣，其生物活性也十分廣泛而顯著，主要有抗腫瘤作用、神經保護作用、肝保護作用、抗氧化作用、抗艾滋病病毒（HIV）作用、抗菌作用等。本文擬歸納總結木脂素對映體的分布以及有關木脂素的生合成途徑和藥理活性，有助于更好地研究與開發木脂素類化合物的藥用價值[2]。

1 化學結構

本文總結了已報道的以對映異構體混合物形式存在的木脂素結構類型，主要分為以下6種：（1）8--4′型新木脂素；（2）苯駢二氫呋喃型新木脂素；（3）四氫呋喃型木脂素；（4）雙四氫呋喃型木脂素；（5）倍半木脂素和二倍木脂素；（6）其他類型。代表性結構母核見圖1。

1.1 8-O-4′型新木脂素

2個C6C3結構單元C-8和C-4′通過醚鍵相連的化合物為8--4′型新木脂素，是氧新木脂素中最常見的一類天然產物。這類木脂素被報道以對映異構體形式存在的比例較高，本文整理匯總了36對8-O-4′型新木脂素對映異構體，其分布的科屬見圖2。

圖1 木脂素對映體代表性結構類型及母核

由圖2可見，8--4′型新木脂素對映異構體多在薔薇科和苦木科中被發現，大約占總數58.0%。這表明苦木科和薔薇科植物中的8--4′型新木脂素以對映體混合物存在的可能性很大，從該科植物分離8--4′型新木脂素時需注意化合物的電子圓二色譜（ECD）、旋光等光學性質。化合物具體來源及結構見表1和圖3。

圖2 8-O-4′型新木脂素對映異構體科屬分布

1 8-O-4′型新木脂素對映異構體

續表1

1.2 苯駢二氫呋喃型木脂素

2個C6C3結構單元通過C-8和C-3′相連，且C-7和C-4′氧化環合的木脂素為苯駢二氫呋喃型新木脂素。本文匯總了已報道的34對苯駢二氫呋喃型新木脂素對映體，其科屬分布見圖4。

由圖4可以看出，苯駢二氫呋喃型新木脂素對映體同樣在薔薇科中被發現較多，大約占總數的46%，其中對映體數量最多的植物是薔薇科懸鉤子屬的紅樹莓。化合物的具體來源及結構見表2和圖5。

1.3 雙四氫呋喃型木脂素

2個C6C3結構單元在C-8和C-8′直接相連的同時，C-7和C-9′以及C-7′或C-9同時氧化環合形成2個四氫呋喃結構的木脂素為雙四氫呋喃型木脂素。本文匯總了已報道的12對該類型對映體，化合物科屬分布、植物來源及具體結構見圖6、表3和圖7。

1.4 四氫呋喃型木脂素

2個C6C3結構單元在C-8和C-8′直接相連的同時，C-7或C-9和C-7′或C-9′氧化環合形成四氫呋喃結構的木脂素叫四氫呋喃型木脂素。其的結構骨架可分為3種類型，即7--7′型、7--9′型和9--9′型。本文匯總整理了已報道的17對該類型的對映體，化合物種屬分布、植物來源及結構見圖8、表4和圖9。

圖4 苯駢二氫呋喃型新木脂素對映異構體科屬分布

表2 苯駢二氫呋喃型新木脂素對映異構體

1.5 倍半木脂素和二倍木脂素

由3個C6C3結構單元相互連接形成的木脂素為倍半木脂素；由4個C6C3結構單元相互連接形成的木脂素為二倍木脂素。本文匯總整理了已報道的15對該類型對映體，化合物科屬分布、植物來源及結構見圖10、表5和圖11。

圖6 雙四氫呋喃型木脂素對映異構體科屬分布

Fig. 6 Distribution of family and genus of ditetrahydrofuran lignans enantiomers

1.6 其他類型

本文還整理了已報道的47對其他類型的木脂素，其中有17對結構比較新穎的木脂素對映體。化合物具體來源和結構見表6和圖12。

本文匯總整理了已報道的161對木脂素對映異構體，包括36對8--4′型新木脂素對映體、34對苯駢二氫呋喃型新木脂素對映體、12對雙四氫呋喃型木脂素對映體、17對四氫呋喃型木脂素對映體、15對倍半木脂素和二倍木脂素以及47對其他類型木脂素對映體。由圖13可以看出，木脂素對映異構體多在薔薇科中被發現，大約占總數29.81%，其中8--4′型新木脂素和苯駢二氫呋喃型新木脂素對映體存在的數量占主體地位，在薔薇科中分離這2類木脂素時需要注意化合物的ECD、旋光性質，判斷是否需要拆分；值得注意是由于光學混合物ECD光譜的不可靠性，采用ECD經驗規則確定構型是不嚴謹的，想要對其結構進行準確確定，需要借助手性拆分技術將其拆分，并結合量子化學計算或X-單晶衍射等手段才能準確確定其結構；對映異構體比例大部分以1∶1的形式存在，少部分對映體比例也可能以3∶1的形式存在，需要特別注意。

表3 雙四氫呋喃型木脂素對映異構體

2 木脂素對映體手性拆分方法

木脂素通常用高效液相色譜分離，通過選擇不同色譜柱以及不同系統的流動相（甲醇水系統和乙腈水系統）實現化合物的分離。在獲得木脂素單體后，通過本文的歸納整理，可以初步推斷是否可能以對映體混合物的形式存在，通過觀察ECD譜是否具有明顯吸收，是否具有較大旋光值進一步判斷是否為對映體。若為木脂素對映體混合物，則需要借助手性柱進行拆分。本文整理匯總了已報道的161對木脂素對映體拆分條件，結果如表7所示。結果顯示AD-H和IC類型的手性柱可以用來拆分大部分類型的木脂素，流動相系統一般選擇異丙醇與正己烷或者正己烷與乙醇。其中8--4′型新木脂素和苯駢二氫呋喃型新木脂素常用IC拆分柱拆分，流動相為異丙醇與正己烷，以上結果可以為已知或未知的木脂素化合物手性拆分提供一定的參考。

圖8 四氫呋喃型木脂素對映異構體科屬分布

3 木脂素對映異構體生源途徑探討

木脂素化合物是否以對映異構體的形式存在是由其生源途徑決定的，如圖14所示，以常見木脂素對映體松脂醇和落葉松脂素為例，它們都以苯丙氨酸最為起始，通過苯丙氨酸解氨酶（phenylalanine ammonia-lyase，PAL）催化脫氨形成肉桂酸，肉桂酸經過肉桂酸-4-羥基化酶（cinnamate-4- hydroxylase，C4H）催化生成4-香豆酸（-coumaric acid），輔酶A連接酶（4-coumarate:coenzyme A ligase，4CL）可以催化4-香豆酸生成4-香豆酰輔酶A酯（-coumaroyl-CoA），緊接著在莽草酸/奎寧酸羥基肉桂酰轉移酶（shikimate/quinate hydroxycinnamoyl transferase，HCT）與香豆酸-3-羥基化酶（coumarate- 3-hydroxylase，C3H）的催化下生成羥基肉桂酸輔酶A（caffeoyl-CoA），在咖啡酰輔酶A氧甲基轉移酶（caffeoyl CoA 3--methyl transferase，CCoAOMT）催化下發生甲基化，生成羥基肉桂酸的輔酶A酯（feruloyl-CoA），經肉桂酰輔酶A還原酶（cinnamoyl CoA reductase，CCR）催化還原成肉桂醛（conifer aldehyde），最后經過肉桂醇脫氫酶（cinnamyl alcohol dehydrogenase，CAD）還原可以形成不具有手性中心的關鍵中間體松柏醇（coniferyl alcohol）[24,56]。

表4 四氫呋喃型木脂素對映異構體

以上生合成途徑在大多是植物中都廣泛存在，有研究報道證明如果植物中同時存在2種具有相反的立體特異性的同工酶例如松脂酚合成酶（pinoresinol synthase，PS），它們會在催化2個松柏醇單元的雙分子苯氧基自由基偶聯反應中發揮關鍵作用，從而形成1對對映異構體，即形成1對雙四氫呋喃型木脂素對映體即(±)-松脂酚。接下來，在有相反對映選擇性的 (±)-松脂酚/落葉松脂酚還原酶（pinoresinol reductase，PLR）的催化下，松脂酚又可以被立體選擇性地還原為 (±)-落葉松脂酚和(±)-開環異落葉松脂酚[57-58]。因此具體到特定植物中的化合物，其是否以對映異構體的形式存在，還要看在植物中這2種酶是否同時存在。目前關于植物中生物合成關鍵酶的分子機制研究逐漸成為植物學研究的熱點，通過闡明這些關鍵酶的分子機制，有助于解釋其選擇性催化底物反應的機制，闡明木脂素對映體是如何產生的，為木脂素進一步研究開發提供新思路[59]。

圖9 四氫呋喃型木脂素對映異構體

圖10 倍半木脂素和二倍木脂素對映異構體科屬分布

4 藥理活性

脂素生物活性也十分廣泛而顯著，主要具有細胞毒性和抗腫瘤作用、神經保護作用、肝保護和抗氧化作用、抗HIV病毒作用、抗菌作用等。由于對映異構體的藥效與毒性并不完全相同，不同結構可能是導致活性變化的關鍵，現對文獻報道的木脂素對映體生物活性進行總結。

4.1 細胞毒性和抗腫瘤作用

Yao等[4]研究發現化合物5b和6b對肝癌Hep3B細胞的殺傷作用分別強于化合物5a和6a，同時由于MEK/ERK信號通路下調，化合物5b和6b可誘導更多的細胞凋亡和更高的ROS積聚。Shang等[8]研究發現化合物24a/24b對肝癌Hep3B細胞有較好的細胞毒作用，IC50值分別為（34.97±2.74）、（17.42±0.71）μmol/L。此外，在Hep3B細胞中，化合物24b比24a誘導更多的凋亡和自噬細胞。Lou等[14]研究發現化合物42a/42b的不同構型決定了其對HepG2細胞的對映選擇性，其細胞毒作用是通過誘導細胞凋亡和產生活性氧來實現的。Guo等[19]利用人肝癌細胞Hep3B和HepG2細胞對5對對映異構體（化合物54a/54b～57a/57b）進行了體外細胞毒性評價。其中，化合物55a對Hep3B細胞具有選擇性細胞毒作用，IC50值為25.47 μmol/L，其對映體化合物55b對Hep3B細胞的IC50值為59.37 μmol/L。結果表明，化合物55a和55b的絕對構型對其細胞毒性有顯著影響。進一步的流式細胞儀分析表明，與其對映體化合物50b相比化合物50a對誘導細胞凋亡的影響更為顯著。

表5 倍半木脂素和二倍木脂素對映異構體

圖11 倍半木脂素和二倍木脂素對映異構體

表6 其他類型木脂素對映異構體

圖12 其他類型木脂素對映異構體

Fig. 12 Other types of lignans enantiomers

圖13 木脂素對映異構體科屬分布

4.2 神經保護作用

Zhou等[17]研究發現化合物49a比49b神經保護活性強，作用機制主要是能夠減弱H2O2誘導的SH-SY5Y細胞凋亡、活性氧（reactive oxygen species，ROS）生成。Guo等[18]研究發現對映異構體化合物51a和51b顯示出不同程度的神經保護活性，結果顯示對映選擇性，其中化合物51b表現出明顯的神經保護活性，而其對映體51a僅在較低濃度下表現出明顯的保護作用，進一步的研究表明，化合物潛在的保護作用似乎是通過抑制細胞凋亡來實現的。Guo等[19]研究發現2對對映異構體化合物57a/57b和58a/58b顯示出對神經保護活性的不同影響，化合物58a顯示出最有效的神經保護作用。進一步研究表明，化合物58a可通過增強過氧化氫酶（catalase，CAT）活性，選擇性地抑制H2O2處理的人神經母細胞瘤SH-SY5Y細胞的凋亡誘導和ROS積累。Zhou等[38]研究了它們對H2O2誘導的人神經母細胞瘤SH-SY5Y細胞氧化應激的神經保護作用，結果表明它們具有對映體選擇性，其中化合物116a具有明顯的神經保護作用，而其對映體116b沒有明顯的保護作用。

表7 拆分柱及流動相匯總結果

圖14 木脂素生物合成途徑

4.3 抗老年癡呆作用

β-淀粉樣蛋白是大腦皮質老年斑的主要成分，該蛋白能在體內聚合為可溶性二聚體，這種二聚體可以削弱突觸結構和功能，從而引起阿爾茨海默病。Zhou等[3]以硫黃素-T為基礎的熒光法檢測SH-SY5Y對自身誘導抗體聚集的抑制作用，結果表明化合物1b、2a和2b具有顯著的抗Aβ1-42聚集活性，并通過分子對接研究了對映體化合物1a/1b和3a/3b與β-淀粉樣蛋白口袋位點的相互作用，揭示了不同立體化學結構對活性的影響。Zhou等[13]研究發現化合物37a對ABTS自由基的清除能力最強，化合物39b具有中等的抗Aβ1-42聚集活性。Wang等[26]在獲得光學純化合物的基礎上，以姜黃素為陽性對照，用THT法評價了對Aβ1-42聚集的抑制作用。結果顯示，化合物71b在20 μmol/L濃度下對Aβ1-42聚集的抑制率為（80.60±1.53）%，高于姜黃素對Aβ1-42聚集的抑制率（75.60±1.52%）%，表明化合物71b對Aβ1-42的聚集有明顯的抑制作用，然而化合物71a具有中等的Aβ1-42聚集活性。這些研究為治療阿爾茲海默癥提供了前期研究基礎。

5 結語與展望

宏觀來看，了解木脂素對映異構體的分布，對以后分離木脂素類化合物有一定的指導意義，參考歸納總結的結果，可以初步判斷出分離獲得的木脂素是否有可能以對映體混合物的形式存在。通過研究植物生合成途徑中的特異性酶的特性可以揭示木脂素對映體是如何產生，為進一步研究開發木脂素提供思路。深入探究木脂素對映體之間的活性差異，選擇效果顯著的光學純化合物進行用藥，不僅可以排除無效（或不良）對映異構體所以引起的毒副作用，還能減少人體對無效對映異構體的代謝負擔。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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Research progress on lignan enantiomers

XIN Ben-song, ZHAO Peng, HUANG Xiao-xiao, SONG Shao-jiang

Shenyang Pharmaceutical University, Shenyang 110000, China

In nature, optically pure natural products are widely distributed. However, increasingly studies have found that some types of compounds exist enantiomers. Although they have the same physical and chemical properties, their efficacy and toxicity are not completely coincident, and chirality may be the key factor for different activities. As a very important secondary metabolite in nature, lignans have been found to exist as a mixture of enantiomers in many plants. This article aims to summarize the reported lignan enantiomers, and discuss their chiral separation methods biogenic pathways and pharmacological activities. It will contribute to the further research and development of the medicinal value of lignan enantiomers.

lignans; enantiomers; chiral separation; biosynthetic pathway; pharmacological activities

R284；R28

A

0253 - 2670(2021)17 - 5311 - 18

10.7501/j.issn.0253-2670.2021.17.024

2021-07-15

遼寧省“興遼英才計劃”青年拔尖人才項目（2007180）；中國醫藥教育協會2020重大科學攻關問題和醫藥技術難題（2020KTS003）

辛本松（1999—），男，碩士研究生，研究方向為天然藥物化學。Tel: 17640454982 E-mail: xbs13165209986@163.com

宋少江，沈陽藥科大學57期藥學（英語強化班）專業校友，二級教授、博士生導師，國家百千萬人才工程人選——有突出貢獻中青年專家，國務院學位委員會藥學學科評議組成員，享有國務院政府特殊津貼，遼寧省優秀專家，遼寧省特聘教授。主要研究方向為天然藥物中抗腫瘤有效成分、藥食同源植物的功能成分及其藥理作用機制研究，以及抗阿爾茨海默病新藥的研究與開發。Tel: 13998392228 E-mail: 13998392228@163.com

[責任編輯 王文倩]