使用速效救心丸患者腎功能異常影響因素的真實世界研究*

胡國清 高 陽 孫粼希 謝雁鳴△ 王 歡

（1.中國中醫科學院中醫臨床基礎醫學研究所，北京 100700；2.中國中醫科學院廣安門醫院，北京 100091；3.中國人民大學，北京 100872）

速效救心丸是我國自主研發的首個中藥滴丸制劑，已經被認定為全國中醫院第一批必備急救藥品。速效救心丸主要用于治療胸痹心痛的氣滯血瘀證患者，其主要由川芎和冰片構成。川芎（味辛性溫，歸人肝、膽、心包經）是臨床上治療心脈瘀阻之胸痹要藥，具有活血消瘀、行氣祛風等功效［1］。《日華子本草》謂其“治一切風，一切氣，一切勞損，一切血……破癥結宿血，養新血……消瘀血”［2］。冰片（味辛苦，藥性涼，歸心經、脾經、肺經），具有開竅、醒神、止痛等功效可以治療心腹諸痛，《本草正》言“善散氣，散血，散火，散滯……逐心腹邪氣”［3］。

真實世界研究是指反映患者在真實條件下和實際診療過程的健康狀況的研究，其研究數據來源于真實的醫療環境。國家藥品監督管理局在2020年1月頒布了《真實世界證據支持藥物研發與審評的指導原則（試行）》，旨在使真實世界證據應用規范化，提高藥物研發的質量和效率，特別明確支持真實世界證據在藥物上市后再評價方面的應用［4］。本研究基于真實世界的數據，旨在發現疑似使用速效救心丸后出現腎功能異常患者的臨床特征，探討使用速效救心丸7 d內發生腎功能指標［血肌酐（Cr）、血清尿素（BUN）］異常的影響因素，以期為臨床實踐提供參考依據。

1 資料與方法

1.1 數據來源 本研究數據來自中國中醫科學院中醫臨床基礎醫學研究所建立的包含全國61家三甲醫院大型集成數據倉庫（HIS）［5］。本研究納入了37家三甲醫院HIS系統收錄的2001年至2015年的住院病例，與ID號核對去重后確定共有23 575例使用速效救心丸患者的臨床用藥數據信息。

1.2 數據定義與處理 性別：“男”“女”。年齡分段：“18歲以下”“18～45歲”“46～65歲”“66～79歲”“80歲及以上”。住院天數分段：“3 d 以下”“4～7 d”“8～14 d”“15～28 d”“28 d 以上”。療程分段：“3 d以下”“4～7 d”“8～14 d”“15～28 d”“28 d以上”。單次劑量分段：“4粒以下”“4～6粒”“7～9粒”“10～15粒”“15粒以上”。合并病（頻數前10種）：變量取值為“0”和“1”，符合該變量內容則定義為“1”，不符合變量內容則定義為“0”。合并用藥（頻數前10種）：變量取值為“0”和“1”，符合該變量內容則定義為“1”，不符合變量內容則定義為“0”。

1.3 數據標準化 由于此項研究的數據來源復雜，各家醫院入庫數據標準各有不同，為方便數據統計分析進行統一規范化。疾病標準化以第10次修訂版《疾病和有關健康問題的國際統計分類》（ICD-10）作為參考，西藥藥品以ATC體系進行標準化編碼，中藥采用“醫保藥品目錄”［6］名稱，統一將數據庫中藥品名稱轉化為通用規范名稱并合并相同項，將種類相同而劑型不同的中成藥進行歸并，其他中成藥的原始名稱保存不變。合并用藥的分析是在標準化的數據基礎上進行探究。

1.5 組別界定 本研究是回顧性病例對照研究，將使用速效救心丸且腎功能指標（Cr、BUN）發生異常變化的人群定義為“腎功能異常組”；使用速效救心丸且腎功能指標未發生異常變化的人群作為對照組。

1.6 分析內容 分析腎功能異常患者一般信息、合并用藥情況、合并疾病等特征以及速效救心丸導致腎功能異常的可能因素。

1.7 統計學處理 本研究數據頻數與率的描述性統計分析使用SAS9.2軟件；速效救心丸可能導致腎功能損傷的影響危險因素（協變量）采用SOMTE抽樣與Logistic回歸模型相結合的方法分別進行分析。SMOTE抽樣后進行二元Logistic回歸選出回歸系數大于0，P＜0.01的變量（1）。在本研究中腎功能異常分析處理的因變量是一個二分類變量，建立二元邏輯模型形式如下：Logit（P）=β0+β1X1+…βkXk+ε（2）。然而考慮到一次SMOTE抽樣樣本代表性可能比較差，所以重復（1）（2）步驟100次，即抽樣100次，每次都進行二元邏輯回歸，然后對所有的自變量計算100次中被選出的頻數。

2 結 果

2.1 腎功能異常頻數 全人群23 575例，其中腎功能異常的有341例，未發生異常的有23 234例。

2.2 一般情況 341例腎功能異常患者中男性218例占63.93%，女性110例占32.26%，缺失13例。年齡平均值（75.00±10.98）歲，分段分析大于80歲者133例占39.23%，18～45歲8例占2.36%，46～65歲44例占12.98%，66～79歲154例占45.43%，缺失2例。住院天數平均值（30.88±17.69）d，分段分析結果為＞28d者168例占49.85%，15～28 d 119例占35.31%，8～14 d 45例占13.35%，4～7 d 5例占1.48%，缺失4例。日劑量平均值（6.14±5.95）粒，分段分析顯示＜12粒331例占97.09%，12～18粒 6例占1.74%，＞18粒4例占1.16%；單次劑量平均值（7.25±4.82）粒，分段分析4粒以下157例占46.22%，4～6粒117例占34.30%，7～9粒7例占2.03%，10～15粒57例占16.57%，15粒以上3例占0.87%。

2.3 西醫診斷 見表1。使用速效救心丸腎功能異常患者，西醫診斷頻數前3位分別是冠心病147例占43.11%、高血壓病111例占32.55%、呼吸系統感染98例占28.74%。

表1 腎功能異常患者西醫診斷頻數分布（前10）

2.4 合并用藥頻數分布 見表2。使用速效救心丸腎功能異常患者，合并用藥頻數前3位分別是呋塞米275例占80.65%、硝酸異山梨酯243例占71.26%、氯化鉀220例占64.52%。

表2 腎功能異常患者合并用藥頻數分布（前10）

2.5 SMOTE抽樣結果 見表3。腎功能異常組進行連續100次抽樣后，出現頻數前5位的變量依次是心律失常、呋塞米、美托洛爾、惡性腫瘤、住院天數分段8～14 d。

表3 SMOTE抽樣結果

2.6 二元Logistic回歸分析 見表4。經過100次Logistic回歸分析后得出疑似使用速效救心丸導致腎功能異常的影響因素，回歸系數β值的意義解讀要將各個變量的“參照”作為參考。如果β值為正值時則表示該變量為“是”或取此水平時，與參照來相對比來說，引起腎功能異常的可能性大；而β值為負值時則該變量為“是”或取此水平時，與參照來相對比來說，引起腎功能異常的可能性小，它是非影響性因素。因此，如果回歸系數的標準差越小而t值越大，那么回歸系數的估計值越可靠。當P＜0.01時，我們認為回歸系數顯著。下表中回歸系數大于0，P＜0.01的變量與參照相對比來說更可能是引發腎功能異常的危險因素。

從圖2的流程描述可以看出,從發起調用請求,到接受請求再到執行請求,都是直接簡單的流程,沒有考慮到請求執行的效果與反饋,沒有考慮到根據手機所在位置的無線網絡實際狀態進行準入判斷。

表4 Logistic回歸結果

3 討 論

3.1 中藥導致腎功能異常現狀 腎臟是主要具有過濾血液中代謝產物使其通過尿液排出，調整水/電解質及酸堿平衡以及內分泌等功能的泌尿系統器官。臨床常將Cr、BUN作為腎功能異常結局指標，而Cr和BUN受很多因素影響，飲食、運動、起居都會引起其波動［7］。在臨床上藥物也是引起腎功能異常的常見原因。據相關統計，臨床上由藥物引起的的急性腎異常占比達到19%～33%［8］。隨著中醫藥的使用日趨廣泛，近年來藥物性腎功能異常患者發病率也日趨激增，中藥引起腎功能異常日益引起廣泛關注［9］。

根據國家藥品不良反應監測中心公布的第47期《藥品不良反應信息通報》報告已發現有些中藥或中成藥制劑可以引起腎功能異常。該報告總共涉及51種中藥材及制劑（其中中藥制劑22種），在12 741例中藥或中成藥制劑引起的不良反應中已明確腎毒性者174例，由此可見中藥導致腎功能異常的形勢嚴峻［10］。筆者梳理速效救心丸相關文獻發現對速效救心丸不良反應報道很少，也沒有速效救心丸引起腎功能異常的研究或影響。

3.2 速效救心丸導致腎功能異常可能影響因素 為了指導臨床安全合理使用速效救心丸和及早發現潛在不良風險因素，筆者通過HIS數據系統使用SMOTE抽樣與Logistic回歸相結合的方法分析發現：使用速效救心丸且合并使用硝酸甘油或呋塞米以及合并慢性腎功能不全的患者更可能發生腎功能異常。

3.3 速效救心丸導致腎功能異常可能機制 速效救心丸與呋塞米合用可能會導致腎功能異常，其原因可能與呋塞米不良反應有關。郭庭杰等報道呋塞米可能導致腎功能指標發生異常［11］。硝酸甘油使用說明書未記錄導致腎功能異常的不良反應，梳理以往文獻未發現硝酸甘油可致腎功能異常，亦未有文獻報道速效救心丸與硝酸甘油合用可導致腎功能異常。筆者推測速效救心丸合并硝酸甘油導致腎功能異常的原因可能與中老年患者自身疾病進展為心力衰竭從而引起腎功能異常有關。由于在臨床上冠心病患者在終末期經常惡化進展成缺血性心力衰竭而且已經成為導致心力衰竭的主要病因［12］。對于由冠心病引起的心力衰竭患者，在臨床上醫師常使用速效救心丸預防和緩解冠心病心絞痛發作［13］，還可以預防和緩解動脈粥樣硬化控制誘發心衰的危險因素［14］。速效救心丸經常聯合硝酸甘油等擴冠以減輕心臟負荷，緩解心力衰竭癥狀［15］。根據在美國急性失代償性心力衰竭國家注冊的數據統計分析發現：超過105 000例急性失代償性心力衰竭入院的患者中30%有腎功能不全的病史，21%的血清肌酐濃度＞2.0 mg/dL，9%的肌酐濃度＞3.0 mg/dL［16］。因此，在住院期間心力衰竭患者發生腎功能不全的情況時有發生。相關研究表明心力衰竭患者發生腎功能異常機制可能與心力衰竭導致血流動力學障礙進而引起腎臟灌注不足，同時出現神經-內分泌系統被激活有關［17］。

對于使用速效救心丸合并慢性腎功能不全的患者發生腎功能異常的情況，筆者推測也可能與心腎綜合征有關而非速效救心丸導致，即患者自身心衰進展而引起腎功能進一步下降。如果這類患者自身有冠心病、慢性心衰等心臟基礎疾病再合并慢性腎功能不全更會增加腎臟負擔。因為患者射血分數和心臟指數下降，腎低血流灌注導致腎小球濾過率下降也會引起腎功能進一步減退。兩者之間相互作用且互為因果而形成惡性循環，最終惡化成為心腎衰竭［18］。

從中醫理論方面探究，速效救心丸是中藥制劑，其說明書和《中國藥典》上均明確記載對于寒凝血瘀、陰虛血瘀胸痹的心痛不宜單用。有過敏史者慎用［19］。因此，速效救心丸必須在中醫和中藥理論指導下進行嚴謹地辨證論治方可使用。但是在實際的臨床使用過程中存在很多誤用濫用的情況，不分寒熱虛實證型、隨意使用速效救心丸不僅不能達到治病的目的，還可能引起腎功能異常。速效救心丸主要含冰片，其性涼，對于寒凝血瘀的胸痹心痛，易損心陽，心陽耗傷不能下降溫煦腎陽，最終可導致腎陽虧虛，蒸騰氣化失司。速效救心丸對于陰虛血瘀的胸痹心痛，其性辛香走竄，傷津耗氣，腎陰虧虛陰虛火旺，火熱灼傷腎絡。因此臨床醫生在使用速效救心丸時一定要辨證與辨病相結合，嚴格掌握適應證以及禁忌證，才能有效避免不良反應的發生。

3.4 在真實世界分析中數據處理對結局的影響 本研究來源于使用速效救心丸的23 575例患者數據信息，腎功能異常的有341例，未發生異常的有23 234例。這種情況屬于兩組數量極不平衡的數據，基于類平衡的一般統計學分析方法在處理這類數據時效果不好，具體而言表現在對多數類組（腎功能正常組）預測效果較好，而對少數類組（腎功能異常組）預測效果較差，而少數類組病例的預測恰是我們需要研究的重點。為了有效地對非平衡數據進行糾偏，提高數據模型的精度，降低誤識率，筆者采用SMOTE抽樣，即合成少數類過采樣技術。它通過將小子類擴增，大子類縮小以達到平衡的目的，小子類擴增為原小子類的n倍，大子類縮小為原小子類的m倍，則抽樣比例為n∶m（本分析使用3∶6）。SMOTE算法的優點不僅可以有效地減少非平衡數據的偏差，提高了模型的精度，同時也大大降低了模型的誤識率［20］。近年來Logistic回歸模型在醫學科研領域應用十分廣泛［21］。為了探索速效救心丸與腎功能異常的影響因素，在進行SMOTE抽樣后又進行了二元Logistic回歸分析，選出了回歸系數大于0，P＜0.01的變量，通過結果分析得出速效救心丸對腎功能異常的高危影響因素。

3.5 研究的局限性 本研究結論是由真實世界而來，是臨床醫師工作記錄的整合與數據挖掘的過程，具有信息量大、多種維度、數據可持續等優點。但由于大數據缺乏規范，重要數據可能存在記錄不完整甚至缺失，同時數據庫中記錄在準確性、數據質量、真實可靠程度常無法判斷，常導致評價結果出現偏差［22］。本研究結果從HIS系統中提取出有效的臨床特征數據，經過加工處理分析所得出的結論，能為研究者提供一定的方向和參考。但仍需醫師在臨床上進一步驗證，以更加科學地指導臨床安全、合理用藥，降低腎功能異常發生的風險。

4 展 望

真實世界中速效救心丸對腎功能影響的實效研究初步顯示，使用速效救心丸可能導致腎功能異常的影響因素。在這種情況下速效救心丸使用時應定期監測腎功能指標，如果發現腎功能指標異常必須及時停藥或者替換，然后采取相應治療措施，以保障患者生命健康安全。本研究結果尚需進一步開展機制探索與臨床驗證，臨床醫師必須嚴格按照說明書的劑量和療程規范使用，尤其對特殊群體（孕婦、老人、兒童等）使用時更加謹慎，以保證臨床用藥安全。