臨床藥師參與甲磺酸伊馬替尼致胃間質瘤切除術后低鈣血癥診治的病例分析

丁蕊 陳永妍 于麗

摘 要 目的：探討胃間質瘤切除術后患者多次出現血鈣低、手腳抽筋、呼吸急促等現象的原因。方法：臨床藥師參與患者救治過程，查閱相關文獻，結合患者實際情況，并全程實施藥學監護。結果：考慮患者出現上述癥狀為服用甲磺酸伊馬替尼后產生的不良反應。結論：臨床藥師利用專業優勢，開展藥學監護，協助醫師對臨床罕見不良反應進行分析，并保障臨床用藥安全。

關鍵詞 伊馬替尼 胃間質瘤 低鈣血癥 病例分析

中圖分類號：R979.19； R735.2 文獻標志碼：B 文章編號：1006-1533（2021）15-0069-03

Case analysis for clinical pharmacists to participate in the diagnosis and treatment of hypocalcemia caused by imatinib mesylate after gastric stromal tumor resection

DING Rui， CHEN Yongyan， YU Li

（Department of Pharmacy， the 7th Peoples Hospital of Zhengzhou， Zhengzhou 450016， China）

ABSTRACT Objective： To investigate the causes of low blood calcium， hand and foot cramps， shortness of breath and other phenomena in a patient following resection of gastric stromal tumor. Methods： The clinical pharmacist participated in the treatment process of the patient and implemented pharmaceutical care to her throughout the whole process by reviewing relevant literature and combining with his actual situation. Results： The above symptoms were considered to be an adverse reaction after taking imatinib mesylate. Conclusion： Clinical pharmacists can use their professional advantages to carry out pharmaceutical care， which can assist physicians in analyzing rare clinical adverse reactions and ensure the safety of clinical medication.

KEY WORDS imatinib mesylate； gastric stromal tumor； hypocalcemia； case study

胃腸道間質瘤（gastrointestinal stromal tumors， GIST）是胃腸道最常見的間葉源性腫瘤[1]，因間質細胞（Cajal細胞）表達的酪氨酸激酶受體 c-KIT 等的突變，導致該細胞失控生長形成腫瘤[2]。治療上如無手術禁忌，原則上應以手術治療為首選，術后應用伊馬替尼治療[3]。目前，分子靶向藥物的研發大大提高了患者的生存率和生活質量，其一線藥物甲磺酸伊馬替尼作為GIST首選藥物，廣泛應用于臨床中[4]。此外，伊馬替尼的藥物不良反應多較輕微，如胃腸道反應、水鈉潴留、肝功能損害等，25%的GIST患者在使用伊馬替尼后出現肌肉骨骼效應，包括關節痛、肌痛、肌陣攣等[5-6]。而伊馬替尼的低鈣血癥臨床上鮮少報道，本文對1例胃間質瘤切除術后患者服用甲磺酸伊馬替尼后產生的不良反應進行分析，探討臨床藥師在其中發揮的作用。

1 臨床資料

患者，女，61歲，于5月16日因“上腹部腹脹不適2月余，加重1周”為主訴入住我院普外科，入院結合病史、臨床表現及病理檢查結果診斷為胃間質瘤，于5月29日行近端胃大部切除術，術后恢復情況良好，各項目指標正常，血液檢查示鈣2.47 mmol/L。病理檢查考慮患者胃間質瘤惡性程度較高（長徑11.5 cm，核分裂像>5個/50 HPF），6月15日出院后給予甲磺酸伊馬替尼（商品名：格列衛）400 mg/d口服。

6月23日早上7點，患者自訴手腳抽筋，全身出汗，到我院急診科就診。血液檢查示血鈣低，給予2 g葡萄糖酸鈣注射液靜脈滴注1次后，病情好轉。6月27日早上七點半，患者自覺胸悶，手麻，呼吸急促，四肢抽筋、伸直，無明顯疼痛，再次到我院急診就診。查體：心率134次/min，血壓140/82 mmHg，心律齊。血液檢查示血鈣、血鎂、血鉀均偏低，給予1.5 g氯化鉀+500 mL 0.9%氯化鈉注射液，20 mL門冬氨酸鉀鎂+500 mL 5%葡萄糖注射液，4 g葡萄糖酸鈣注射液靜脈滴注4次后，病情好轉。6月28日，上述癥狀再發來急診科就診，臨床藥師通過院內會診，結合患者病情，考慮患者服用甲磺酸伊馬替尼所致上述不良反應，建議患者停用甲磺酸伊馬替尼片，加用口服鈣制劑及骨化三醇補鈣，醫師同意此方案并執行。7月1日，患者再次因手麻，胸口發麻入我院急診。查體心率87次/min，血壓128/74 mmHg。血液檢查示血鈣、血鎂、血鉀均偏低，給予1.5 g氯化鉀+500 mL生理鹽水，20 mL門冬氨酸鉀鎂+500 mL 5%葡萄糖注射液，4 g葡萄糖酸鈣注射液靜脈滴注4次后，病情好轉。

7月7日，患者以“手足抽搐伴氣喘3周”為主訴入住我院內分泌科，血液檢查示鈣1.53 mmol/L，初步診斷為低鈣血癥，為完善各項相關檢查，未給予特殊藥物治療。7月8日，患者停藥第11天，各項指標基本恢復正?；蜈呌谡＃}有所上升，未再出現肌肉痙攣現象，患者出院。患者停止服用伊馬替尼后，一直服用碳酸鈣D3片（鈣爾奇D）1片qd+骨化三醇膠囊（羅蓋全）0.25 μg qd。藥物用法用量符合常規。1月后隨訪，患者血鈣水平正常，血液檢查示鈣2.19 mmol/L。

患者主要實驗室檢查指標見表1。

2 分析與討論

2.1 甲磺酸伊馬替尼概述

甲磺酸伊馬替尼是一種口服的新型酪氨酸激酶抑制劑，其對表達c-KIT的惡性細胞株具有抗增殖的活性，能誘導凋亡，減少酪氨酸磷酸化[7]。甲磺酸伊馬替尼片說明書中指出最常報告的不良事件（>10%）為中性粒細胞減少、血小板減少、貧血、頭痛、消化不良、水腫、體重增加、惡心、嘔吐、肌肉痙攣、肌肉骨骼痛、腹瀉、皮疹、疲勞和腹痛。這些事件的嚴重程度均為輕度至中度，且只有2%～5%的患者因發生藥物相關性不良事件導致治療永久性終止。而出現肌痙攣的發生率為36%，血乳酸脫氫酶、血肌酸激酶增加，以及低鉀血癥、高鈣血癥、低磷酸鹽血癥、低鈉血癥發生率較低（≥1/1 000，<1/100），高鉀血癥、低鎂血癥罕見（≥1/10 000，<1/1 000）。而說明書上并沒有甲磺酸伊馬替尼引起低鈣血癥的不良反應報道。

2.2 低鈣血癥原因分析

在以往的臨床研究中，發現有甲磺酸伊馬替尼導致肌痙攣的報道，而發生低鈣血癥時，隨著病情的進展，也會表現為肌肉抽搐痙攣[8]。張文等[9]在甲磺酸伊馬替尼治療不能切除和/或轉移的10例GIST患者中有1例患者出現Ⅲ度間歇性肌肉痙攣，予止痛等對癥處理后好轉。祝洪梅[10]報道了224例甲磺酸伊馬替尼不良反應中有25例出現了肌肉痛性痙攣。臨床藥師認為，此例患者發生的嚴重四肢抽搐很可能是低鈣血癥引起的，上述文獻報道的發生肌肉痙攣的患者，并沒有檢查血鈣水平，因此很可能會漏掉一部分低鈣血癥引起肌肉痙攣的不良反應案例。目前，只有國外Zekri等[5]研究了一組接受伊馬替尼治療GIST患者的鈣水平變化，發現所有患者的血清鈣水平都出現了下降，其機制可能歸因于：①伊馬替尼直接作用于腎小管KIT受體，導致相對低鈣血癥；②伊馬替尼是蛋白酪氨酸激酶抑制劑家族中的一員，可引起細胞興奮性和離子穩態的顯著變化。但關于低鈣血癥的確切發生機制，仍有待進一步的研究。

甲狀旁腺激素（parathyriod hormone， PTH）缺乏或PTH調節障礙性釋放增多是低鈣血癥常見的原因[11]，腎功能受損和腎小管鈣重吸收減少也可能導致低鈣血癥的發生[12]。本例患者的低鈣血癥無法用以上疾病解釋。結合患者臨床資料，患者用藥前血鈣水平正常，用藥后出現血鈣降低，停藥后血鈣逐漸恢復正常，用藥與低鈣血癥的出現存在時間的關聯性，臨床藥師認為該患者不良反應可能是服用甲磺酸伊馬替尼所致，為新的、嚴重的不良反應。

2.3 肝功能損害原因分析

患者因低鈣血癥入院后，發現轉氨酶（ALT和AST）升高至正常上限的2～3倍，且停藥11 d后，指標恢復至正常。在甲磺酸伊馬替尼說明書中指出，肝酶升高是常見的不良反應，占比（≥1/100，<1/10）。肝功能檢查異常，通常為轉氨酶輕度升高，但少數患者的膽紅素水平升高。一般在治療的前2個月內發生，但最遲在治療開始后6至12個月也有發生。這些指標水平通常在停止治療1～4周恢復正常。臨床藥師結合患者病情，考慮患者轉氨酶輕度升高是甲磺酸伊馬替尼引起的不良反應，但升高程度較輕微，不需要特殊對癥治療。

2.4 用藥建議及監護

臨床藥師在患者用藥建議中指出：在接受甲磺酸伊馬替尼治療過程中如出現嚴重不良反應（惡心、嘔吐、腹瀉、肌痛和肌痙攣、水腫或水鈉潴留等），應停藥，直到不良反應消失，然后再根據該不良反應的嚴重程度調整劑量或換用其他替代藥物。且GIST患者服用伊馬替尼可能引起肝功能不全，要注意定期監測肝功能，轉氨酶升高正常范圍上限5倍時，應停藥。此例患者因發生嚴重低鈣血癥以及肌痙攣，應依照說明書停藥觀察。且在今后遇到服用伊馬替尼的患者時，應告知在甲磺酸伊馬替尼治療第1個月內宜每周查1次肝腎功能和電解質，在治療期間，如出現任何不適，及時就診。同時建議醫師監測這些患者的血清電解質，以便糾正低鈣血癥。

3 結論

在以往的臨床經驗中，甲磺酸伊馬替尼在治療轉移性和/或手術無法切除的GIST過程中，療效肯定，不良反應少[13]。而在本例胃間質瘤切除術后患者治療中，出現了低鈣血癥以及肝功能受損等不良反應，故在今后的患者監護中，臨床藥師應充分發揮自己的專業優勢，協助醫師甄別藥物不良反應，建議醫生遇到肌肉痙攣情況時及時監測患者的血清電解質，以便及時加用口服補鈣藥物，避免不良反應頻繁出現；同時做好患者監護和用藥教育，保障用藥安全。

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