蜂膠對放療或化療相關性口腔黏膜炎效果的Meta分析

鄭咪咪 萬宏偉 朱毓 項李娜 李小茹

(上海市質子重離子醫院護理部 復旦大學附屬腫瘤醫院 上海市放射腫瘤學重點實驗室 上海質子重離子放射治療工程技術研究中心，上海 201321)

化療和放療是最常用的癌癥治療方法，但研究[1-2]發現，放化療在提高患者生存率時，也會導致一系列的毒性反應，其中口腔黏膜炎(Oral mucositis，OM)是癌癥患者最常見、危害最大的毒副作用之一。影響20%～40%接受化療的患者及近乎所有接受放療的頭頸部腫瘤患者[3]。OM主要表現：口腔黏膜充血、水腫、糜爛、潰瘍、白膜，疼痛、進食困難等[4]。痛覺缺失、口腔攝入量減少、營養不良和繼發性感染，這些癥狀會影響最佳癌癥治療的實施，從而影響臨床緩解和治愈的機會[5-6]。嚴重的OM(3級或4級[7])可能會導致需要腸內或腸外營養和止痛藥，口腔黏膜屏障被破壞會增加全身感染的風險，非計劃的和長時間的住院以及癌癥治療的中斷[8-9]，加重患者的經濟負擔。研究[10]顯示，OM造成的額外治療費用高達18 515美元。近年來，蜂產品被認為對放療和化療相關性皮膚黏膜損傷具有較好的效果[5，11]。蜂產品包括蜂蜜、蜂膠、蜂王漿等。其中，蜂膠是蜜蜂從植物芽胞或樹干采集的樹膠混入蜜蜂的上顎腺、蜂臘形成的芳香性樹脂狀固體物質[12]。蜂膠呈棕色、綠色、紅色、黑色或白色，結構黏稠或易碎[13]。作為天然樹脂物質，蜂膠對正常細胞的DNA損傷較小[14]，其抗菌、抗氧化、抗炎、護膚、免疫調節、抗癌等生物學作用已得到驗證[6]。局部涂抹后在病損處形成一層保護膜，可以隔絕外界刺激，某些揮發性成分具有局部麻醉及鎮痛的功效[12,15]。國外一項研究[7]表明，蜂膠漱口水對口腔黏膜炎的效果不顯著。但近5年，多項研究[16-18]證實蜂膠對減輕OM的嚴重程度具有很好的療效。目前國內外有關蜂膠對放療或化療相關性OM的研究樣本量較小，有必要總結現有的臨床試驗數據并進行全面的Meta分析，以獲得蜂膠治療OM作用的證據。為臨床護理人員選擇更加有效的方法防治放療或化療引起的OM提供循證依據。

1 資料與方法

1.1文獻納入和排除標準

1.1.1納入標準 研究對象為接受化療和(或)放療的癌癥患者；使用蜂膠局部涂抹、含漱或口服的研究；對照組使用常規護理如生理鹽水、碳酸氫鈉漱口水；以OM、不良事件發生率作為結果的研究；采用隨機對照試驗或類實驗的研究；無年齡限制；英文或中文發表的原始研究。

1.1.2排除標準 研究對象為動物或實驗室研究；個案報告、重復發表的研究；未發表的論文或數據；無法獲取全文或無法提取完整數據的研究；試驗組干預措施為包含蜂膠在內的混合干預方式,且無法評價蜂膠效果的研究。

1.2文獻檢索策略 由2名研究人員獨立采取計算機文獻檢索、文獻追溯途徑，搜集國內外已發表的關于蜂膠預防放療或化療患者口腔黏膜炎的隨機對照試驗。中文數據庫包括中國知網、萬方數據知識服務平臺、維普、中國生物醫學文獻數據庫， 外文數據庫包括 PubMed、Web of Science、The Cochrane Library、JBI、EMBASE、EBSCO-CINAHL，檢索時限為建庫至2020年12月。英文檢索的主題詞：Radiotherapy/Targeted Radiation Therap、Pharmacotherap/Drug Therap/Chemotherap、Malignanc/Neoplasm*/Tumor*、Propolis/Bee Glue、Stomatitis/Oral Mucositi；中文檢索詞：癌/瘤/ 惡性腫瘤，蜂膠，放療/放射/化療/藥物治療,口炎/口腔黏膜炎/口腔潰瘍/口瘡/口腔感染。

1.3文獻篩選 文章的篩選主要分3個階段進行。第1階段：利用Note Express軟件查重。第2階段：2名研究者通過閱讀文獻的標題和摘要排除綜述、個案報告、動物或體外研究、干預措施非蜂膠等明顯不符合標準的研究。第3階段：對初篩后的文章進行全文的閱讀，根據PICO標準進行篩選并排除無法獲得原文或無法提取完整數據的文獻。

1.4文獻質量評價 由2名研究者分別對文獻進行質量評價并交叉核對，當2人評價出現分歧時，由第3名研究者參與討論，決定文獻的總體質量。3位研究者均為腫瘤護理方向碩士研究生并且已完成復旦大學循證護理課程培訓。根據Cochrane Handbook for Systermatic Reviews of Interventions-version5.1.0對納入的7篇RCT進行評價，根據澳大利亞JBI循證衛生保健中心類實驗評價標準對1篇類實驗進行評價[19]。當文獻完全滿足這些標準，則發生偏倚的可能性小。

1.5統計學方法 將數據輸入Review Manager(Revman)5.3軟件進行統計分析。效應量合并：本研究的結局指標為二分類變量，故分析采用風險差[20](Rate difference,RD)。異質性檢驗：采用χ2檢驗判斷納入的研究是否存在異質性。若I2≤50%，P≥0.10，采用固定效應模型，若I2>50%，P<0.10，采用敏感分析逐一排除后采用固定效應模型進行分析，若結果仍然存在異質性(I2>50%，P<0.10)，則用隨機效應模型進行分析。本研究I2值均小于50%，故采用固定效應模型。

2 結果

2.1文獻檢索結果 通過檢索上述10個數據庫，一共檢索到79篇文獻，通過檢索文章的參考文獻列表，納入1篇文獻。使用專業的文檔管理軟件Note Express，查重后刪除15篇重復研究。通過閱讀文獻的標題和摘要后，排除39篇不符合納入標準的文獻。在閱讀全文后排除18篇文獻，因此，最終本篇系統評價納入8項研究，見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2納入研究的方法學質量 納入的8篇文獻中，1篇為類實驗性研究[19]，未設立對照組，根據澳大利亞JBI循證衛生保健中心對類實驗性研究的質量評價標準[20]，該篇文獻的方法學質量中等。7篇RCT均未明確報道隨機方案的分配隱藏方法，其中5篇[17,21-24]明確描述了具體的隨機方法。一篇研究關于研究對象及干預者、結果測評者實施盲法存在高風險[17]。只有一項RCT[25]在研究開展前未明確是否進行注冊，報告偏倚風險不清楚。2項隨機對照試驗[23-24]未報道對研究對象的年齡、性別、治療方式等基線資料進行比較，其余5篇結果均顯示蜂膠組和對照組間基線可比。納入的7篇研究方法學質量中等。納入文獻的特征，見表1。

表1 納入文獻特征

2.3Meta分析結果

2.3.1主要結局指標 OM發生率一共納入7項隨機對照實驗[17,21-26]，28例樣本，共RD=-0.27,95%CI[-0.37,-0.17],異質性I2=79%，P<0.000 1，見圖2。采用敏感性分析發現異質性主要來源于Akhavankarbassi2016[19]和Bolourl 2015[25],剔除這2項研究后，I2=0%，P=0.55，采用固定效應模型進行分析。結果顯示蜂膠實驗組和對照組相比可以降低癌癥患者OM的發生率(RD=-0.17)，差異具有統計學意義[P=0.005，95%CI(-0.28,-0.05)]，見圖3。

圖2 敏感性分析前蜂膠試驗組和對照組口腔黏膜炎發生率的比較

圖3 蜂膠試驗組和對照組口腔黏膜炎發生率的比較

2.3.2次要指標

2.3.2.13級或4級OM發生率 3級或4級OM發生率一共納入7項隨機對照實驗。本研究共例入樣本288例，結果顯示對照組嚴重OM發生率為20%，是蜂膠實驗組的2倍,[RD=-0.12,95%CI(-0.19，-0.04)],結果顯示與對照組相比，蜂膠可以降低癌癥患者嚴重OM的發生率，差異具有統計學意義，(P=0.002)異質性I2=41%,尚可接受，采用固定效應模型進行分析，如圖4。

圖4 蜂膠試驗組和對照組3級或4級口腔黏膜炎發生率的比較

2.3.2.2不良事件發生率 不良事件發生率納入的8篇研究中，一項研究[17]報道2例患者(6.7%)在治療的第1天對蜂膠有輕微的皮膚反應(皮疹)，停止用藥后皮疹在幾個小時內自然消失。另一項研究[24]報道1例患者由于蜂膠的味道難聞造成嘔吐，導致患者退出研究。其余6篇研究未報道不良反應。

3 討論

3.1OM發生率 一項Meta分析納入5項研究(實驗組n=103,對照組n=106)結果表明，蜂膠能顯著降低放療或化療引起的嚴重OM發生率[7]。本篇系統評價通過納入7項研究(實驗組n=143，對照組n=145)分析蜂膠對放療或化療相關性OM和嚴重OM的效果，結果顯示蜂膠有效地降低蜂膠組癌癥患者OM的發生率和嚴重程度，兩組差異具有統計學意義(P=0.005，P=0.002)。對照組OM的發生率為69%，蜂膠組為42%。對照組重度OM的發生率是蜂膠組的2倍。

3.3局限性 (1)納入的研究均為小樣本數據(7項隨機對照實驗，包括288例患者)，各研究之間使用的蜂膠來源、濃度、劑量、干預時間、使用方法等存在差異，削弱了蜂膠對于接受化療或放療的患者口腔黏膜炎效果的證據強度。(2)本篇系統評價只檢索了中文和英文文獻。韓國在此方面也發表了關于蜂膠的隨機對照試驗[27]。(3)沒有單獨分析兩組對象1級或2級OM的發生率有無統計學差異。

綜上所述，蜂膠對化療或放療的癌癥患者OM具有積極效果。但由于各項研究使用的評估工具及蜂膠的來源、濃度、劑量、使用方式等具有較大差異。因此，關于蜂膠的使用方法未形成一致結論。國外一篇系統評價提出建議成人3次/d，10～15 mL/次,服用蜂膠，持續至少14 d[7]，但未提及具體使用方法。由于蜂膠可能會引起過敏和嘔吐，為了維護患者安全，建議蜂膠應在醫務人員或衛生專業人員的指導下使用。目前相關研究有限，未來仍需要開展更多設計嚴謹、涉及多個中心和臨床方案的臨床試驗研究以形成高質量證據，指導未來臨床護理工作。