基于動態增強MRI影像組學參數的觀察者一致性研究

張丹丹，尤 超，顧雅佳

復旦大學附屬腫瘤醫院放射診斷科，復旦大學上海醫學院腫瘤學系，上海 200032

乳腺癌是影響中國女性身心健康的首位惡性腫瘤［1］。全世界每年約有130萬例女性確診乳腺癌，占女性所有癌癥的15%［2-3］。影像組學作為一個轉化研究領域，能夠通過高通量圖像定量特征數據挖掘技術，獲得豐富的深層次病灶特征［4］。近年來磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）影像組學在乳腺癌研究領域飛速發展，它通過建立疾病的診斷、預測及預后模型，為乳腺癌的精準醫療帶來了重要的影像學依據。在影像組學研究中，圖像的精確分割是獲得準確分析結果的保證，目前多數研究采用的分割方法仍是人工分割，相比于半自動和自動分割方式，它雖然精度最高，但是耗時長、可重復性較差。這就要求研究者在分析提取的特征前首先對其進行一致性檢驗，查閱相關研究成果，發現部分研究［5-7］忽略了特征數據的一致性分析，部分研究［8-10］雖有涉及，但方法或結果一筆帶過，沒有進行細致呈列，鮮見影像組學參數單獨、較為細致的一致性研究的報道。鑒于乳腺癌是一種多分期、強化形態多樣化、外部異質性較強的惡性腫瘤，本文旨在探討不同觀察者、不同分期及強化形態下影像組學人工分割所得參數的一致性。

1 資料和方法

1.1 研究資料

選取2017年6月—2019年12月復旦大學附屬腫瘤醫院收治并經穿刺病理學檢查確診為乳腺癌的患者。納入標準：① 女性；② 穿刺前行MRI檢查；③ 圖像質量優。排除標準：① 男性；② 圖像質量不佳，數據無法測量。最終，62例患者納入研究，共62個病灶，其中包含腫塊樣強化51例，非腫塊樣強化11例；T3期腫塊20例，T1+T2期腫瘤42例。

1.2 掃描儀器

采用美國GE公司的Signal 3.0 T、德國Siemens公司的MAGNETOM Skyra 3.0 T超導型MRI儀，分別采用8和16通道乳腺專用線圈。患者取俯臥位，雙側乳房自然懸垂于線圈洞穴中。使用Signal 3.0 T MRI儀行動態增強MRI掃描，采用脂肪抑制T1加權成像（T1-weighted imaging，T1WI）快速梯度回波序列，掃描參數：重復時間（repetition time，TR）/回波時間（echo time，TE）為4.2 ms/2.1 ms，反轉角80°，層厚為5 mm，層間距為1 mm，視野為32 cm×32 cm，矩陣為230×160，層數為80，激勵次數為1。使用MAGNETOM Skyra 3.0 T超導型MRI儀行動態增強MRI掃描，采用脂肪抑制T1WI快速梯度回波序列，掃描參數：TR/TE為4.5 ms/1.6 ms，視野為34 cm×34 cm，反轉角10°，矩陣為384×384，層厚為1.5 mm，層數為80，激勵次數為1。檢查前用12 G靜脈留置針建立靜脈通道，注射對比劑釓噴替酸葡甲胺（Gd-DTPA），用量為0.1～0.2 mg/kg，流率2～3 mL/s，于10 s內快速團注，然后快速推注10～20 mL生理鹽水。對比劑團注同時開始掃描，分別于注藥前、后連續采集4～8次。

1.3 圖像勾畫與特征獲取

三維感興趣區（region of interest，ROI）的選擇由2名分別從事乳腺影像學診斷2年和7年的放射科醫師（觀察者）應用ITK-SNAP勾畫軟件在增強MRI第2期圖像上對腫瘤進行手動勾畫。勾畫時需注意避開腫塊出血、壞死及囊變區，盡可能地將腫塊邊緣毛刺勾畫完全。勾畫非腫塊樣強化病灶時，對每一層圖像的病灶進行點、片式填涂。其中1名觀察者2個月后復測1次。在德國Siemens公司后處理平臺上進行影像組學參數測量。本次研究我們提取了既往文獻中常用的腫瘤形態學特征參數（網格體積、球形度、表面積、表面積與體積比、伸長率、最大3D直徑、最小軸長度）和一階參數（體素、熵、峰度、偏度、最大值、最小值、平均值、方差）［11-13］。

1.4 統計學處理

采用SPSS 21.0軟件進行數據分析，使用組內相關系數（intraclass correlation coefficient，ICC）分析觀察者所測參數的一致性，＜0.4表示一致性較差，＞0.75表示一致性較好。數據分析分為3個部分：① 將所有患者作為一個數據集，探討2名觀察者之間及同一觀察者不同時間所得參數的一致性；② 按照強化形態，將腫瘤分為腫塊樣強化和非腫塊樣強化，計算2名觀察者所測參數在不同強化形態腫塊間是否一致。③ 按照腫瘤大小將其分為T3期腫瘤和小于T3期（T1+T2期）腫瘤，分析2名觀察者所測參數在不同分期腫瘤中是否存在差異。

2 結 果

2.1 整體患者影像組學參數的一致性分析

在整體患者影像組學參數的一致性分析中，觀察者1和2之間具有較高的一致性，ICC所得參數α均＞0.8，可信度較高；在觀察者2的2次（相隔2個月）數據一致性分析中，ICC所得參數α均＞0.9，且大多數α值高于觀察者1和2的一致性結果（表1）。

表1 整體患者影像組學參數的觀察者內及觀察者間一致性分析

2.2 不同強化形態腫塊影像組學參數的一致性分析

按照腫瘤強化形態分為腫塊樣強化和非腫塊樣強化。發現即使非腫塊強化腫瘤的形態不規則、邊界難以勾畫準確，但是在觀察者1和2之間，兩種強化形態腫塊一致性分析的α值仍較可觀。形態學參數一致性檢驗結果的α均＞0.85，可信度較高。在一階參數的一致性檢驗中，大部分α＞0.75；但是在非腫塊樣強化腫塊中參數峰值、最小值的α為0.678、0.746（表2）。

表2 不同強化形態腫塊的一致性分析

2.3 不同T分期腫塊影像組學參數的一致性分析

按照腫塊大小將其分為T3期和小于T3期。我們發現，雖然絕大多數參數的一致性較好，但是小于T3期腫瘤的多數一致性檢驗性結果α值低于T3期的腫瘤，特別是一階參數峰值、偏度的α＜0.75（表3）。2名觀察者對不同強化形態及T分期腫塊的勾畫示意圖見圖1。

表3 不同T分期腫塊的一致性分析

圖1 2名觀察者對不同強化形態及T分期腫塊勾畫示意圖

3 討 論

Lambin等［14］于2012年首次提出影像組學的概念。隨著影像組學不斷發展，更多研究把影像組學與患者的臨床、免疫組織化學甚至基因信息結合起來，進一步提高了疾病診斷、分析及預測的準確性。圖像分割是影像組學分析成功的關鍵步驟，目前常用的分割方法有自動分割、半自動分割和人工分割，其中人工分割因重復性差，導致我們或多或少對其研究結果存在一定質疑，特別是當不同研究［15-17］的結果存在差異時。本研究通過先總體、后分層的分析方法，旨在探討影像組學人工分割所得參數的一致性，為以后影像組學相關研究提供一些方法學建議。

把所有患者作為一個整體進行分析時，發現形態學特征參數及一階參數指標在2名觀察者間均具有較高的一致性，并且觀察者內一致性普遍高于觀察者間一致性，這與既往研究［9，12］結果類似。該部分研究結果表明，2名觀察者在工作流程中仔細認真，盡量避免了測量方法、軟件應用、特征數據獲取等過程中產生的偏倚及誤差，也是后續分層研究結果準確性的保證。當我們按照腫瘤強化形態分為腫塊樣強化和非腫塊樣強化時，發現形態學特征參數在2名觀察者之間一致性均較高；但是非腫塊樣強化病灶一階參數峰值和最小值的一致性＜0.75。一階參數特征即灰度直方圖特征，用來描述ROI內體素強度分布情況，其中峰值代表腫瘤異質性和腫瘤微環境的特征，最小值反映腫瘤內部最具侵襲性的成分［11，18］。對于非腫塊樣強化的病灶，腫瘤周圍的毛刺、瘤周組織的水腫、腫塊內部壞死都會影響觀察者對邊界的識別和勾畫的準確性。特別是腫瘤的毛刺，它是膠原纖維組織不同程度的增生，與癌灶大小、組織學分級、腫瘤侵襲性等多個影響預后的因素存在相關性，是腫瘤異質性的重要形態學特征［19-20］。另外，在對病灶進行逐層勾畫時，發現多數非腫塊樣強化病灶的體積大、腫瘤的部分層面有正常組織穿插其中，相對于勾畫腫塊樣強化的病灶，更容易產生視覺疲勞，從而導致誤差的產生。當我們按照腫瘤大小將其分為T3期、T1+T2期腫塊時，發現形態學特征在2名觀察者間的一致性亦較為可觀，但是T1+T2期腫塊一階參數峰值和偏度的一致性＜0.75。偏度也代表腫瘤異質性和腫瘤微環境的特征，之所以這兩個參數一致性較差，可能是因為：① 腫塊體積較小而周圍毛刺較多，毛刺多則勾畫誤差發生的可能性更大；② 體積較小的腫塊整體像素值較低，勾畫誤差體積較大的腫塊占比更明顯。

樣本量較少是本研究的不足之處，但對以后影像組學的精準研究仍可提供一個方法學建議。總而言之，在影像組學研究中，不同觀察者間圖像ROI獲取一致性較高，這是既往影像組學研究結果可靠性的進一步證實；雖然整體病灶的一致性較高，但是部分一階參數的一致性在不同T分期和不同強化形態腫瘤間仍較不可觀。鑒于乳腺癌是異質性較強的惡性腫瘤，研究結論的可靠性仍需進一步擴大樣本量分層分析驗證。