基于HDDA反應的稠合芳伯胺的合成與表征

張號　張孝榮

【摘? ?要】? ?炔烴芳構化加成反應（Hexadehydro-Diels-Alder）是合成芳環骨架研究熱點之一，促使C-N的構建鍵由過渡金屬催化轉向無金屬綠色合成。以四炔類化合物為基礎底物，烏洛托品為氮源，在無惰性氣氛保護下，以DMF為溶劑，100℃恒溫加熱12 h，經苯炔中間體親核C-N偶聯，成功構建兩個碳碳鍵，一個碳氮鍵，成功合成了稠合芳伯胺化合物，并采用X射線衍射儀、核磁共振譜儀、質譜儀等儀器設備進行表征。

【關鍵詞】? ?四炔;C-N偶聯;稠合結構;芳胺化合物;HDDA反應

Synthesis and Characterization of Fused Primary Aromatic

Amines Based on HDDA Reaction

Zhang Hao1 ，Zhang Xiaorong2

（1.Chaohu University， Chaohu 238000， China;

2.KANGLONG Huacheng （Xi′an） New Drug Technology Co.， Ltd， Xi′an 710018， China）

【Abstract】? ? The aromatization addition of alkynes （Hexadehydro-Diels-Alder， HDDA） is one of the hot topics in the synthesis of aromatic ring skeleton， which promotes the construction of C-N bond from transition metal catalysis to no metal green synthesis. Under the protection of inert atmosphere， tetraynes were used as substrate， hexamethylenetetramine as nitrogen source， DMF as solvent， heated at 100℃ for 12h， and then two C-C bonds and one C-N bond were successfully constructed by nucleophilic C-N coupling of phenylyne intermediate. The fused aromatic primary amines were successfully synthesized and characterized by X-ray diffractometer， nuclear magnetic resonance spectrometer and mass spectrometer.

【Key words】? ? ?tetraynes; C-N coupling; fused structure; aromatic amine compounds; HDDA reaction

0? ? ?引言

烏洛托品（Hexamethylenetetramine，HMTA）結構與金剛烷類似，由4個氮原子與6個亞甲基相連，構成四個相互稠合的多元氮雜環，既是一類常見的皮膚殺菌劑、消毒劑， 也是有機合成的重要原料，同時還是一類特種精細化學品， 用于金屬緩蝕、軍事燃料、軍工炸藥等領域[1]。目前，烏洛托品的合成應用主要側重于藥理性質挖掘[2]、功能材料優化[3]等方面，也作為氮源參與有機反應構建C-N鍵[4]。20世紀90年代以來，鈀[5]、銅[6]、鐵[7]等過渡金屬催化C-N偶聯是合成芳胺類化合物的重要手段，隨著綠色合成的不斷發展，無金屬催化構建C-N鍵成為現代合成趨勢[8，9]。近年來，通過炔烴芳構化加成反應[Hexadehydro-Diels-Alder（HDDA）] [10]構建芳環骨架是有機合成研究熱點之一，為C-N偶聯合成芳胺類化合物提供了新的實驗思路。

芳胺及其衍生物也是一類重要的有機化工原料，常用作有機合成中間體[11]，廣泛應用于染料、醫藥、農藥、樹脂、涂料、炸藥、香料、表面活性劑、橡膠硫化促進劑等有機合成領域[12]。本文實驗以廉價的丙二酸二甲酯等二羰基類化合物為原始底物，經過Sonogashira端炔偶聯等反應，合成含有一組對稱共軛二炔鍵的多炔化合物，多炔化合物與烏洛托品在加熱的條件下，通過HDDA反應歷程，發生苯炔中間體親核加成反應，芳構化得到稠合芳胺類化合物。

1? ? ?實驗部分

1.1? ?實驗試劑、儀器

主要原料試劑：丙二酸二甲酯、苯乙炔、對氟苯乙炔、對甲基苯乙炔、NBS、二（三苯基膦）二氯化鈀、碘化亞銅、氫化鈉、乙腈、三乙胺、四氫呋喃、硝酸銀、丙酮、DMF、無水硫酸鎂、乙酸乙酯、石油醚等，均為分析純。

主要儀器設備：恒溫加熱電磁攪拌器、三口燒瓶、分液漏斗、恒壓滴液漏斗、Schlenk反應瓶、冷凝管、層析柱（硅膠300～400 目）、Bruker Avance 300型核磁共振譜儀、XT-4型雙目顯微熔點儀、Agilent 6220質譜儀、X射線衍射儀等。

1.2? ?實驗方法

1.2.1? ?合成1，6-二炔

在三口燒瓶中，加入丙二酸二甲酯和無水THF（溶劑），在冰水浴和機械攪拌條件下緩慢加入氫化鈉，攪拌均勻后，用恒壓滴液漏斗滴加炔丙基溴，攪拌反應12 h，用水淬滅反應，乙酸乙酯萃取，無水硫酸鎂干燥除水，減壓蒸餾除乙酸乙酯等低沸物，柱層析分離提純得到產物（白色或黃色固體），洗脫劑為乙酸乙酯與石油醚的混合液（體積比1：40），如圖1所示。

1.2.2? ?合成芳基炔溴

在三口燒瓶中，加入芳基乙炔、NBS、催化用量硝酸銀、丙酮（溶劑），光照室溫條件下反應4 h，用水淬滅反應，乙酸乙酯萃取，無水硫酸鎂干燥除水，減壓蒸餾除乙酸乙酯等低沸物，得到反應粗產物（淺紅色液體），反應產率達98%，無需柱層析分離提純，靜置備用（不宜長時間放置，現制現用為佳），如圖2所示。

1.2.3? ?合成四炔

在三口燒瓶中，加入1，6-二炔、芳基炔溴、催化劑[二（三苯基膦）二氯化鈀、碘化亞銅]、三乙胺（堿）、乙腈（溶劑），在室溫條件下磁力攪拌12 h，用水淬滅反應，乙酸乙酯萃取，無水硫酸鎂干燥除水，減壓蒸餾除乙酸乙酯等低沸物，柱層析分離提純得到產物（白色或黃色固體），洗脫劑為乙酸乙酯與石油醚的混合液（體積比1：60），如圖3所示。

1.2.4? ?合成稠合芳伯胺

在干燥Schlenk反應瓶中，加入四炔化合物、烏洛托品、DMF（溶劑），油浴加熱（100℃）攪拌，無需保護條件，反應12 h，用水淬滅反應，乙酸乙酯萃取，無水硫酸鎂干燥除水，減壓蒸餾除乙酸乙酯等低沸物，柱層析分離提純得到產物（黃色固體），洗脫劑為乙酸乙酯與石油醚的混合液（體積比1：60），如圖4所示。

2? ? ?實驗過程與結果

2.1? ?反應優化

以2，2-二（5-苯基-2，4-二戊炔）丙二酸二甲酯與烏洛托品反應為優化實驗模型，探索實驗最優的反應溫度、反應時間和反應溶劑。

2.1.1? ?確定最佳反應溫度

固定反應溶劑（DMF）和反應時間（12 h），考慮四炔含有一組對稱共軛炔鍵，反應活性可能較高，溫度越高，反應越劇烈，可能產生副反應。設立80-120℃五組對比實驗，測算80℃時產率僅為18%，溫度較低，反應活性不高，硅膠板點樣爬板顯示，有部分反應物未參與反應，隨著溫度升高，產率明顯增大，90℃時產率達到64%，100℃時達到最高產率82%，再升溫產率開始下降，110℃時產率為62%，120℃時產率僅為9%，硅膠板點樣爬板顯示，副產物較多。因此，確定最佳溫度為100℃，如表1所示。

2.1.2? ?確定最佳反應時間

固定反應溶劑（DMF）和反應溫度（100℃），考慮有機反應一般反應時間較長，結構越活潑，反應時間越短。設立6 h、8 h、10 h、12 h、14 h、16 h六組對比實驗，測算反應6 h的產率為65%，反應8 h的產率為74%，反應10 h的產率為79%，反應12 h的產率為82%，反應14 h的產率為82%，反應16 h的產率為80%，反應產率隨時間增長整體呈上升趨勢，在12 h時達到最大值，16 h產率下降，可能是產物發生反應，因此，確定最佳反應時間為12 h，如表2所示。

2.1.3? ?確定最佳溶劑

固定反應溫度（100℃）和反應時間（12 h）后，考慮溶劑的極性和沸點，探索溶劑對反應的影響。設立甲苯（Toluene）、乙腈（CH3CN）、DMSO、H2O、DMF五組對比實驗，甲苯極性較低，反應產率為66%，乙腈沸點81.6℃，低于反應設立溫度，部分流失，導致反應體系溶劑量不足，反應產率較低，僅為9%，DMSO作為溶劑，產物點樣爬板顯示副產物增多，可能DMSO參與反應，反應產率降為35%，無機溶劑H2O有機溶解能力較差，不發生反應， DMF作為溶劑，反應產率最高（82%），而且點樣爬板顯示主產物單一，可確定為最佳溶劑，如表3所示。

2.2? ?反應底物拓展

在確定芳構化合成芳胺的最優反應條件后，探索不同結構的四炔類底物與烏洛托品的反應情況。炔基末端R基團上有甲基等供電子基團時，產率略微下降，而連有氟原子等吸電子基團時，產率略微提高，說明吸電子原子或基團降低了苯炔中間體的電子密度，促進了親核加成反應，如表4所示。

2.3? ?產物表征

2.3.1? ?表征數據

3a （7-胺基-5-苯基-4-苯乙炔基-1H-茚-2，2（3H）-二甲酸二甲酯）：黃色固體，產率82 %; m.p. 170-171℃; 1H NMR （300 MHz， CDCl3）： δ 7.63-7.60 （d， J=6.0Hz， 2H）， 7.44-7.37 （m， 4H）， 7.29-7.25（m， 6H）， 6.59 （s， 1H）， 3.83 （s， 2H）， 3.80 （s， 6H）， 3.51 （s， 2H）; 13C NMR （75.5 MHz， CDCl3）： δ 172.05， 144.70， 144.66， 142.25， 140.63， 129.25， 128.15， 127.75， 127.49， 127.27， 124.12， 123.14， 114.54， 107.78， 93.67， 87.94， 59.47， 53.12， 41.40， 37.89; HRMS （APCI）： m/z [M+H]+ calcd for C27H23NO4： 426.1700， found： 426.1702.

3b （7-胺基-5-對氟苯基-4-[（4-氟苯基）乙炔基]-1H-茚-2，2（3H）-二甲酸二甲酯）：黃色固體，產率85%; m.p. 186-187℃; 1H NMR （300 MHz， CDCl3）： δ 7.59-7.54 （m， 2H）， 7.28-7.26 （m， 4H）， 7.13-7.07 （t， J=8.7Hz， 2H）， 7.01-6.98 （t， J=8.7Hz， 2H）， 6.67 （s， 1H）， 3.80 （s， 3H）， 3.79 （s， 3H）， 3.79 （s， 2H）， 3.57 （s， 2H）; 13C NMR （75.5 MHz， CDCl3）： δ 172.07， 163.97 （JC-F=246.0Hz）， 163.81 （JC-F=249.1Hz）， 160.71， 160.51， 144.74， 143.58， 142.47， 136.64， 132.90， 130.93， 130.83， 123.25， 115.70， 115.41， 114.83， 114.55， 114.44， 92.73， 87.41， 59.48， 53.24， 41.40， 37.88; HRMS （APCI）： m/z [M+H]+ calcd for C27H21F2NO4： 462.1511; found： 462.1503.

3c （7-胺基-5-對甲苯基-4-[（4-甲苯基）乙炔基]-1H-茚-2，2（3H）-二甲酸二甲酯）：黃色固體，產率78%; m.p. 118-119℃; 1H NMR （300 MHz， CDCl3）： δ 7.33-7.26 （m， 6H）， 7.09-7.06 （m， 4H）， 6.67 （s， 1H）， 3.78 （s， 6H）， 3.71 （s， 2H）， 3.59 （s， 2H）， 2.40 （s， 3H）， 2.31（s， 3H）; 13C NMR （75.5 MHz， CDCl3）： δ 172.14， 144.68， 144.40， 142.09， 137.56， 130.99， 129.12， 128.95， 128.51， 122.99， 114.55， 96.47， 93.82， 59.50， 53.13， 41.47， 37.94， 22.67， 21.49， 21.26; HRMS （APCI）： m/z [M+H]+ calcd for C30H29NO4： 454.2013，found： 454.2011.

2.3.2? ?核磁共振數據分析

核磁共振氫譜和碳譜均以氘代氯仿為溶劑，以3a為例，核磁氫譜中，化學位移在7.44-7.25 ppm之間是苯環氫原子，表現為多重峰吸收，在7.63-7.60 ppm之間是氨基氫原子，表現為雙峰吸收，在3.8 ppm是甲基氫原子，表現為單峰吸收，在3.83 ppm、3.51 ppm是亞甲基氫原子，表現為單峰吸收;核磁碳譜中，化學位移在144.70-107.78 ppm之間峰較為密集，為苯環碳原子，在172.05 ppm的為羰基碳原子，在93.67 ppm、87.94 ppm的為炔基碳原子，在53.12 ppm的為甲基碳原子，化學位移在59.47 ppm的為羰基相鄰季碳原子，化學位移在41.40 ppm、37.89 ppm的為五元環亞甲基碳原子。

2.3.3? ?單晶測試

對化合物3b進行單晶衍射分析，分子結構如圖5所示，晶體數據如表5所示。

2.4? ?反應機理

根據HDDA反應機理[9]及實驗測算結果，推測可能反應機理：多炔底物分子受熱分子內成環，生成苯炔中間體，烏洛托品受熱分解釋放NH3，NH3進攻苯炔中間體，發生親核加成反應，形成苯基碳負離子，苯基碳負離子再進攻N上的H原子，結合H原子，生成稠合芳胺化合物，如圖6所示。

3? ? ?結論

實驗研究表明，烏洛托品和多炔底物在無任何保護條件下，以DMF為溶劑，100℃恒溫加熱12 h，經HDDA反應歷程，成功構建兩個C-C鍵，一個C-N鍵，“一鍋法”合成了新的稠合芳伯胺類化合物。該反應條件溫和，易操作，產率高，無保護條件、無金屬催化劑、無輔助劑、無添加劑，充分彰顯了綠色化學合成理念和技術方法，為合成芳胺類化合物提供了一條新的路線。而實驗產物以茚環為中心骨架，同時具備C-N鍵、炔鍵，在醫藥農藥合成、活性分子探索、功能材料開發等方面具有潛在的研究價值[13-14]。

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