雙歧桿菌四聯活菌片聯合甘草酸二銨腸溶膠囊治療非酒精性脂肪性肝病的療效

段明玲，陳 皋，何紹慧，趙 越

(1.德陽市人民醫院感染科，德陽 618000；2.西南醫科大學附屬醫院感染科，瀘州 646000)

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是在非酒精因素作用下產生的以肝實質細胞脂肪變性、肝炎等為主要臨床和病理學特征的綜合征，若不及時治療，可發展為肝纖維化、肝衰竭、肝癌等，嚴重影響預后[1]。甘草酸二銨腸溶膠囊可有效減輕NAFLD患者肝臟炎癥，促進肝細胞再生，保肝作用確切[2-3]。雙歧桿菌四聯活菌片可有效改善腸道功能紊亂，減少毒素的吸收，進而有效控制局部炎癥，減輕肝功能損傷[4]。本研究旨在進一步探究雙歧桿菌四聯活菌片聯合甘草酸二銨腸溶膠囊治療NAFLD的療效及對患者血清核轉錄因子κB(NF-κB)、脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)、白細胞介素-6(IL-6)水平的影響，為其臨床應用提供依據。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取德陽市人民醫院(以下簡稱我院)內分泌科收治的NAFLD患者153例，男性90例，女性63例，年齡為30～60歲，平均(45.9±4.8)歲；體質量指數(BMI)為23.4～28.3 kg·m-2，平均(26.5±1.3) kg·m-2；病程為1～6年，平均(3.7±1.1) 年。符合《非酒精性脂肪性肝病診療指南(2010年修訂版)》[5]中NAFLD的相關診斷，酒精攝入量未超標(女性<70 g乙醇·周-1，男性<140 g乙醇·周-1或無飲酒史)，有肝細胞彌漫性脂肪變的影像學、組織學依據。排除標準：近期有過降酶、保肝、降脂藥物使用史者；伴血色病、肝豆狀核變性等遺傳性疾病者；伴肝臟占位性病變或惡性腫瘤、自身免疫性肝炎、肝豆狀核變性、病毒性肝炎、藥物性肝病等疾病者；伴庫欣綜合征、甲狀腺功能減退癥、全胃腸外營養、炎性腸病等其他可致脂肪肝的情況者；孕產婦；對雙歧桿菌四聯活菌、甘草酸二銨等研究藥物過敏者；伴心腦血管等其他器官病變的原發性疾病者；精神病及認知障礙或合并嚴重感染者等。根據治療方法的不同將所有患者分為觀察組(78例)和對照組(75例)，2組性別、年齡、BMI、病程等基線資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。所有患者均對本研究方案知情，且本研究經本院醫學倫理委員會審核通過并全程監督。

1.2治療方法 2組入組后均完善各項檢查，進行健康教育，予以飲食指導(低脂)，糾正不良生活習慣，禁止飲酒，適當運動，保持規律作息等基礎治療，對照組在此基礎上予以甘草酸二銨腸溶膠囊150 mg(正大天晴藥業集團股份有限公司，規格：50 mg)，每日3次。觀察組在對照組治療的基礎上予以雙歧桿菌四聯活菌片1.5 g(杭州遠大生物制藥有限公司，規格：0.5 g)口服，每日3次。2組均連續治療4周。

1.3檢測指標 使用全自動生化分析儀(P800，瑞士羅氏公司)及配套試劑檢測2組血清肝功能指標[包括丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、堿性磷酸酶(ALP)、天門冬氨酸氨基轉移酶(AST)、總膽紅素(TBiL)、谷氨酰轉肽酶(GGT)]、血脂[包括總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)]水平。采用酶聯免疫吸附(Elisa)法檢測2組治療前、后的血清NK-κB、LPS、IL-6水平(試劑盒購自杭州熒光泰有限公司)。

1.4療效判斷標準 據《非酒精性脂肪性肝病防治指南(2018年更新版)》[6]可將2組治療4周后的療效分為顯效(B超檢查顯示肝臟回聲正常，肝功能指標水平恢復正常范圍，肝區疼痛、食欲減退等癥狀基本消失或明顯改善)、有效(B超檢查顯示肝臟回聲無明顯變化，肝功能指標水平明顯下降但未恢復正常范圍，相關臨床癥狀有所改善)和無效(B超檢查顯示肝臟回聲無明顯變化，肝功能指標水平未降低，相關臨床癥狀未得到改善，甚至惡化)，總有效率(%)=(顯效例數+有效例數)÷總例數×100%。

2 結果

2.12組臨床療效比較 治療后，2組總有效率經χ2檢驗比較，觀察組總有效率高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)，見表1。

表1 2組臨床療效比較

2.22組血脂水平比較 治療后，觀察組血清TC、TG和LDL-C水平均顯著低于對照組，而HDL-C水平顯著高于對照組，差異具有統計學意義(P<0.05)，見表2。

表2 2組血脂水平比較

2.32組血清肝功能指標比較 治療后，觀察組血清肝功能指標水平均顯著低于對照組，差異具有統計學意義(P<0.05)，見表3。

表3 2組血清肝功能指標比較

2.42組血清NK-κB、LPS、IL-6水平比較 治療后，觀察組血清NK-κB、LPS和IL-6水平均顯著低于對照組，差異具有統計學意義(P<0.05)，見表4。

表4 2組血清NK-κB、LPS、IL-6水平比較

2.52組腸道菌群變化情況比較 治療后，觀察組乳酸菌、雙歧桿菌水平均顯著高于對照組，大腸桿菌、腸球菌水平均顯著低于對照組，差異具有統計學意義(P<0.05)，見表5。

表5 2組腸道菌群變化情況比較

2.6不良反應發生率比較 治療期間，2組不良反應發生率比較，差異無統計學意義(P>0.05)，見表6。

表6 不良反應發生率比較

3 討論

NAFLD的發病機制復雜，有學者[7-8]認為其發生發展與脂質代謝紊亂、氧化應激、系統性炎癥等密切相關。此外，相關研究[9-10]證實，“腸-肝軸”學說在NAFLD發生發展中發揮著重要作用，腸源性內毒素血癥、腸道菌群失調移位等所致級聯放大炎癥反應不僅破壞腸黏膜的完整性，還可直接損害肝細胞。因此，NAFLD患者治療過程中應當注重調脂、抗炎、改善腸道微生態及肝功能等，臨床多用保肝藥物對NAFLD進行積極干預，并對患者進行飲食指導、助其糾正不良生活習慣等，但關于NAFLD的治療目前尚無公認的特效藥物，治療形勢嚴峻。近年來，腸道益生菌輔助治療為提高NAFLD的臨床治療效果提供了一種新選擇[11]。

甘草酸二銨為卵磷脂、中藥甘草有效成分的第三代提取物的混合物，可選擇性降低磷脂酶A2、脂加氧酶活性，抑制炎性介質前列腺素、白三烯等的生成，進而減少肝內脂質、血脂含量，減輕肝細胞損傷，但單用其治療NAFLD的療效不甚理想[12]。雙歧桿菌四聯活菌片是由蠟樣芽孢桿菌、嗜酸乳桿菌、嬰兒雙歧桿菌、糞腸球菌組成的復方微生態制劑，服用后四菌可定植于腸黏膜，經磷壁酸與腸黏膜上皮細胞緊密結合，形成人為的腸道菌群生物屏障，降低腸道滲透性，對宿主腸道起保護和免疫支持作用，防止來自腸道的內毒素、氨、吲哚等大量進入肝臟而破壞肝臟組織，同時增強機體免疫功能，可有效抑制NAFLD進展，提高臨床療效[13]。此外，謝小月等[14]研究指出，雙歧桿菌四聯活菌片可有效改善肝損傷患者腸黏膜屏障功能，促進肝功能恢復。本研究結果顯示，治療4周后，觀察組總有效率高于對照組，血清肝功能指標、TC、TG和LDL-C水平均顯著低于對照組，而HDL-C水平顯著高于對照組，提示雙歧桿菌四聯活菌片聯合甘草酸二銨腸溶膠囊治療NAFLD，可有效改善患者肝功能及血脂代謝，并提高臨床療效。

NAFLD患者腸道菌群紊亂、腸道屏障受損，使得LPS易位進入體循環，并經NK-κB相關通路介導炎癥反應，造成肝細胞生物膜損傷，促進肝臟炎癥反應產生，導致炎癥介質IL-6異常分泌，從而協同放大炎性級聯反應[15-17]。本研究結果顯示，治療后，觀察組血清NK-κB、LPS和IL-6水平均顯著低于對照組，乳酸菌、雙歧桿菌水平均顯著高于對照組，大腸桿菌、腸球菌水平均顯著低于對照組，提示加用雙歧桿菌四聯活菌片可改善腸道屏障功能及腸道菌群，抑制炎癥反應。分析其原因可能為：甘草酸二銨主要成分為18α-甘草酸二銨鹽，其化學結構與醛固酮的類固醇環相似，可發揮類固醇樣作用，產生較好的抗炎、保護肝細胞膜、改善肝功能的作用[18]。此外，雙歧桿菌四聯活菌片中嗜酸乳桿菌、嬰兒雙歧桿菌、糞腸球菌為腸道主要益生菌，可促進機體對維生素、糖、脂肪、蛋白質等營養物質的吸收、利用，亦可阻止有害菌的入侵，有效調節宿主菌群失調，增強腸道黏膜局部防御力、抗感染力，進而減少或預防內毒素血癥發生，修復受損腸黏膜上皮，改善腸道功能紊亂，促進腸道形態、功能的完整性逐漸恢復和維持，同時降低其滲透性，減輕炎癥反應，調節腸道菌群[19-20]。治療期間，2組不良反應發生率比較差異無統計學意義，提示加用雙歧桿菌四聯活菌片不會增加不良反應，安全性良好，分析原因與其可增強機體免疫、提高患者的耐受能力有關。

綜上所述，歧桿菌四聯活菌片聯合甘草酸二銨腸溶膠囊治療NAFLD，可有效降低患者血清NK-κB、LPS和IL-6水平，改善患者腸道屏障功能、肝功能及血脂代謝，抑制機體炎癥反應，并提高臨床療效，安全性良好。