我們靠由“癌細(xì)胞”拼接成的器官生活了9個(gè)月

浩海云

一項(xiàng)發(fā)表于《自然》的新研究揭示，胎盤中的細(xì)胞具有大量的基因突變，十分類似于癌細(xì)胞。而胎盤是一個(gè)由多個(gè)“癌細(xì)胞”模塊，拼接起來的器官。在長(zhǎng)達(dá)9個(gè)月的時(shí)間內(nèi)，每一個(gè)胎兒時(shí)刻都在與它為伴。

每當(dāng)一個(gè)胎兒降生，其母親體內(nèi)就會(huì)有一個(gè)胎盤脫落，離開子宮。胎盤在孕婦體內(nèi)存在的時(shí)間僅9個(gè)多月，但它在繁育后代的過程中至關(guān)重要。它的一端連接著母親的子宮壁，另一端連接著胎兒的血液系統(tǒng)。胎盤能將兩者的血液系統(tǒng)分開，避免了母親體內(nèi)的免疫細(xì)胞進(jìn)入胎兒體內(nèi)，導(dǎo)致其死亡。但與此同時(shí)，它又能將母親體內(nèi)的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)、氧氣等傳遞給胎兒，幫助其正常地生長(zhǎng)和發(fā)育。

雖然胎盤極其重要，但相比于人體的其他器官，我們對(duì)它的關(guān)注較少。近年來，關(guān)于胎盤如何出現(xiàn)和其連接子宮壁的獨(dú)特方式，引起了一些科學(xué)家的興趣。據(jù)相關(guān)研究，胎盤出現(xiàn)的時(shí)間可以追溯到2億～1.5億年前，當(dāng)時(shí)一些動(dòng)物的生育方式開始由卵生轉(zhuǎn)變?yōu)樘ド鄣氯A·章是科羅拉多大學(xué)的基因組學(xué)家，他在分析人胎盤細(xì)胞的基因時(shí)，發(fā)現(xiàn)其中有一些明顯不是人類的基因，而是來自逆轉(zhuǎn)錄病毒。

類似于艾滋病病毒，這些逆轉(zhuǎn)錄病毒通過逆轉(zhuǎn)錄整合到人體的基因組中。在2018年一篇發(fā)表文章中，章發(fā)現(xiàn)一個(gè)來自于逆轉(zhuǎn)錄病毒的基因，這個(gè)基因能通過表達(dá)合胞素，促進(jìn)胎盤中合胞體滋養(yǎng)層的合成。這是胎盤最外層的細(xì)胞，它與子宮壁相連，能夠分離母體和胎兒的血液系統(tǒng)，同時(shí)保證兩者之間的物質(zhì)交換。

在胎盤中，逆轉(zhuǎn)錄病毒的基因還能控制由胎盤分泌的促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素的水平，進(jìn)而控制胎兒的生長(zhǎng)狀態(tài)和出生時(shí)間。當(dāng)這種激素的水平異常時(shí)，可能會(huì)導(dǎo)致早產(chǎn)、新生兒體重過輕等現(xiàn)象。

在章看來，這是一個(gè)外來的病毒基因被人體馴化的結(jié)果。這些逆轉(zhuǎn)錄病毒的基因整合到哺乳動(dòng)物的基因組中，和其他基因一起協(xié)同發(fā)揮功能，進(jìn)而徹底改變哺乳動(dòng)物生育后代的方式。這種方式帶來了更多的益處，如增加后代的存活幾率。但對(duì)人類來說，這種生殖方式在帶來諸多優(yōu)勢(shì)的同時(shí)，也展現(xiàn)出意料之外的負(fù)面影響。

一些科學(xué)家注意到，在不同的哺乳動(dòng)物中，黑色素瘤的擴(kuò)散情況并不相同。相比于牛、馬等動(dòng)物，人類抵抗腫瘤細(xì)胞擴(kuò)散的能力更弱。耶魯大學(xué)的科學(xué)家在2019年發(fā)表于《自然·生態(tài)與演化》的研究中揭示了部分原因。哺乳動(dòng)物胎盤中的合胞體滋養(yǎng)層，能實(shí)現(xiàn)母親和胎兒之間的物質(zhì)交換。但這些細(xì)胞入侵雌性子宮內(nèi)膜的方式，十分類似于癌細(xì)胞進(jìn)入正常組織中的細(xì)胞間質(zhì)的過程。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，在哺乳動(dòng)物中，當(dāng)滋養(yǎng)層細(xì)胞的入侵性越強(qiáng)時(shí)，其體內(nèi)的多種癌癥（包括皮膚癌、乳腺癌和軟組織瘤）或許更容易擴(kuò)散。

耶魯大學(xué)的科學(xué)家表示，胎盤與子宮壁的連接方式，是各種哺乳動(dòng)物在后期獨(dú)立演化出的結(jié)果。而人類的癌癥之所以更容易轉(zhuǎn)移，可能是后期演化中妥協(xié)的結(jié)果——細(xì)胞的侵襲性更強(qiáng)，意味著胎兒能得到更多的營(yíng)養(yǎng)，從而更好地發(fā)育。但這些滋養(yǎng)層細(xì)胞為什么具有更強(qiáng)的侵襲性？研究人員并沒有給出解釋。

在一篇發(fā)表于《自然》的論文中，科學(xué)家或找到了一個(gè)能解釋這一現(xiàn)象的原因：實(shí)際上，在胎盤中的滋養(yǎng)層細(xì)胞與癌細(xì)胞十分相似，有著大量基因突變。這也意味著在母親懷孕期間，胎兒或時(shí)刻與這些危險(xiǎn)的細(xì)胞相伴。

在研究中，英國(guó)維康桑格研究所和劍橋大學(xué)的科學(xué)家從37個(gè)胎盤中分離了86個(gè)胎盤細(xì)胞組織樣本。通過對(duì)這些樣本的全基因組測(cè)序，他們發(fā)現(xiàn)其中近一半的細(xì)胞存在基因突變，包含大量單堿基置換。其中，SBS18在胎盤細(xì)胞中最為常見，這種單堿基置換導(dǎo)致了細(xì)胞中近43%的突變。

除了單堿基置換，這些胎盤細(xì)胞樣本中還存在其他類型的基因突變，例如小片段堿基的插入、刪除，以及基因拷貝數(shù)的改變。近一半的胎盤細(xì)胞樣本中至少存在一處基因拷貝數(shù)改變；其中一個(gè)樣本還出現(xiàn)了染色體異常，擁有3條10號(hào)染色體。但在臍帶的間充質(zhì)細(xì)胞（成纖維細(xì)胞、肌肉細(xì)胞等的混合物）和胎兒細(xì)胞中，就不存在這樣嚴(yán)重的基因突變情況。

研究人員猜測(cè)，由于胎盤是一個(gè)暫時(shí)、多余的器官，因此在大多數(shù)組織中，用來保護(hù)染色體和基因組的機(jī)制，在胎盤滋養(yǎng)層中并不會(huì)發(fā)揮作用。例如，上段中有3條10號(hào)染色體的現(xiàn)象，在胎兒體內(nèi)并沒有出現(xiàn)，這是由于受精卵中的三染色體救援過程清除了一條10號(hào)染色體。

研究團(tuán)隊(duì)在對(duì)胎盤不同區(qū)域的滋養(yǎng)層細(xì)胞進(jìn)行測(cè)序時(shí)，還發(fā)現(xiàn)了一個(gè)有趣的現(xiàn)象：在單個(gè)滋養(yǎng)層細(xì)胞群內(nèi)部，細(xì)胞中基因的相似性很高；但在不同滋養(yǎng)層細(xì)胞群之間，基因突變的差異卻很明顯。這提示單個(gè)滋養(yǎng)層細(xì)胞群或許由一個(gè)祖細(xì)胞演化而來。祖細(xì)胞在多次復(fù)制時(shí)，基因突變會(huì)逐漸累積。隨后，它和其他胎盤細(xì)胞群拼接成胎盤，形成一個(gè)由具有不同“癌變”特征的細(xì)胞群拼接起來的“馬賽克”。

該文章的通訊作者、劍橋大學(xué)的夏諾克·瓊斯教授說：“這項(xiàng)研究首次證實(shí)，胎盤的組織結(jié)構(gòu)與其他人體器官不同。事實(shí)上，它就像不同的腫瘤細(xì)胞拼接起來的。與人體其他健康的組織相比，它的基因突變率和一些突變模式高得有點(diǎn)離譜。”

那么這些突變的胎盤細(xì)胞對(duì)胎兒有害嗎？此前的研究表明，胎盤中的染色體畸變會(huì)導(dǎo)致1%～2%的生殖異常。在胎盤中，細(xì)胞的基因突變會(huì)導(dǎo)致胎盤功能不全，還會(huì)誘發(fā)多種產(chǎn)科并發(fā)癥，例如早產(chǎn)、胎兒死亡和胎兒宮內(nèi)生長(zhǎng)受限等。

在這項(xiàng)研究中，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，一些新生兒易患的癌癥（例如成神經(jīng)細(xì)胞瘤和橫紋肌肉瘤）中也存在大量SBS18類型的單堿基置換。當(dāng)胎兒還在子宮發(fā)育時(shí)，這些癌癥的種子就已經(jīng)形成，這或與胎盤細(xì)胞具有一定的相關(guān)性。研究人員表示，這一研究建立起了胎盤基因異常和新生兒狀態(tài)之間的聯(lián)系。使用更大樣本進(jìn)行后續(xù)研究，或?qū)⒂兄诮沂驹趹言衅陂g，母親或胎兒出現(xiàn)并發(fā)癥或其他疾病的原因。