兒童對比劑腎病的研究進展

李祎 劉德敏

(河北醫科大學第二醫院心血管內科，河北 石家莊 050000)

隨著醫學影像學的發展、放射診斷技術的廣泛應用以及介入治療的不斷深入，對比劑的使用也越來越廣泛。據統計，在藥物性急性腎功能損傷中，對比劑腎病(contrast induced nephropathy，CIN)僅次于氨基糖苷類抗生素，居第2位，同時CIN增加患者病殘率、死亡率、住院時間以及與遠期腎功能不全密切相關。心臟導管介入手術在先天性心臟病患兒的診斷及治療中發揮著越來越重要的作用，現就相關文獻資料綜述如下。

1 背景及流行病學

對比劑是醫源性急性腎損傷(acute kidney injury，AKI)的重要原因，在兒科研究中，由腎毒性藥物造成的AKI約占17%，其中一半由心血管造影所致[1]。目前關于兒童應用對比劑后發生AKI的結果差異較大。Tkaczyk等對50例先天性心臟病患兒的研究結果顯示：按RIFLE分期估算的腎小球濾過率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)下降>25%為診斷標準[2]，24 h后CIN的發生率為32%，在48 h后發生率為16%[3]。而應用同樣的標準，Spasojevi-Dimitrijeva等[4]報道在接受血管造影檢查的兒童中CIN發生率為3.9%。按照KDIGO標準[5]，即48 h內血清肌酐升高≥26.52 μmol/L或超過基線水平50%，彭羽等[6]研究了接受先天性心臟病介入封堵術的患兒AKI發生率為12.5%。McDonald等[7]發現在1 773例接受強化CT檢查的患兒中，CIN的發生率為3.3%。Nishida等[8]研究了33例接受心導管造影的先天性心臟病患兒，在應用對比劑后24 h未出現明顯的腎功能惡化(定義為血肌酐水平在造影后7 d內超過基線水平50%)。發生率如此巨大的差異可能與樣本量差異較大相關；除此之外，診斷標準不同及入選人群差異可能也是造成發生率不同的一個重要原因。大多數研究顯示兒童CIN的發生率相對較高，所以有必要在應用對比劑前評估患兒發生CIN的風險并采取相應的預防措施。

2 診斷標準

在成人中，CIN是指血管內注射碘對比劑后72 h內發生的AKI，并排除其他病因引起的腎損傷，一般量化的標準為血清肌酐升高絕對值44.2～88.4 μmol/L或較基礎值升高25%～50%[9]。急性透析質量促進委員會(ADQI)在2002年提出了AKI的概念，同時制定了腎臟疾病危險-損傷-衰竭-功能喪失-終末期腎病(RIFLE)分期診斷標準。兒童腎功能發育不完全，新生兒腎功能為成人的1/4，2歲兒童腎功能才達到成人水平，兒童尿量也因年齡、個體差異等因素影響而差異較大，故上述標準對于兒童AKI的評估存在一定局限性。2007年國際兒科腎臟病專家提出兒童RIFLE分期標準(pRIFLE)[2]，該標準充分考慮到兒童的身體質量指數存在較大的變異性，消除了因兒童不同年齡、身高所致肌酐水平差異帶來的影響，增加了合理性，可能更適合于兒童AKI的診斷[10](表1)。在比較pRIFLE、AKI網絡(AKIN)和改善全球腎臟病預后組織(KDIGO)三種定義診斷住院兒童AKI之間的差別時，發現pRIFLE能鑒別出更多的輕度AKI病例[11]。

表1 兒童腎臟疾病危險、損傷-衰竭-功能喪失-終末期腎病(pRIFLE)分期標準(2007年)

3 新型生物學指標

AKI的診斷主要依據血肌酐、血尿素氮或尿量的改變，然而這些指標影響因素眾多，而且只有腎功能明顯受損時才有可能檢測出變化，不能同步和真實地反映腎臟損害，因此并不適用于CIN的早期預判。此外，血清肌酐水平無法檢測到少量的腎單位損傷和丟失，特別是在腎功能正常和腎儲備高的兒童患者中[7]。隨著實驗室技術檢測手段的提高，越來越多AKI的新生物學標志物走進人們的視野，但研究多限于成年人群，因此尋找適用于兒童AKI的新型標志物成為該領域的新話題。以下主要對對比劑所致兒童CIN相關的生物學標記物研究進行闡述，以期為兒童CIN的臨床診斷提供更多有早期預測及診斷價值的信息。

3.1 中性粒細胞明膠酶相關脂質運載蛋白

在生理狀態下，腎組織的中性粒細胞明膠酶相關脂質運載蛋白(neutrophil gelatinase-associated lipocalin，NGAL)一般呈低水平表達。當近端腎小管細胞受到損害時，NGAL開始迅速大量表達，使血液和尿液中NGAL濃度均迅速增加。NGAL在成人研究中已成為用于AKI早期診斷的生物標志物[12-13]。Benzer等[14]對91例進行心血管造影的患兒和50例健康兒童分析顯示尿NGAL平均值及峰值與AKI的發生呈正相關，NGAL越高，AKI越嚴重。一項對心臟外科術后發生腎損傷的薈萃分析證實NGAL預測新生兒或兒童AKI的價值明顯高于成人，且尿NGAL的預測價值優于血NGAL。原因可能是由于入組患兒腎功能已達到成人水平，且較少合并慢性心力衰竭、動脈粥樣硬化和糖尿病等并發癥[12]。以上研究均提示在兒童CIN的診斷中，NGAL同樣是一項非常有前景的預測因子。

3.2 白介素-18

白介素-18(interleukin-18，IL-18)是一種單核巨噬細胞所產生的促炎因子，能誘導近端腎小管的表達，還可裂解而進入尿液中，其可能的機制是當腎小管上皮細胞受到刺激后，生物合成無活性的IL-18，然后被轉換酶激活后轉化成為有活性并成熟的IL-18，釋放到尿液中，激活更多的細胞因子進一步參與腎損傷的過程。在成人研究中，尿IL-18被認為是一種腎臟特異性分子[15]。一項兒童心外科術后AKI生物標志物研究中發現在患有AKI進展的患者中，包括尿液IL-18在內的多種生物標志物升高，但IL-18預測AKI的強度僅為中等強度[曲線下面積(AUC)為0.69][16]。所以IL-18作為兒童CIN的預測價值還有待進一步研究。

3.3 腎損傷分子-1

腎損傷分子-1(kidney injury molecule-1，KIM-1)是位于腎近曲小管上皮細胞膜的一種跨膜糖蛋白，正常情況下KIM-1在腎組織的表達量很少，幾乎不能被檢測出[17]；但在AKI的動物模型中，早期即可檢測到其表達明顯增加。在成人研究中，它是CIN發生的預測因素[15，18]。在兒童研究中，對比劑暴露24 h后尿KIM-1是CIN的強預測因素[4]，但一項分析了13篇文獻的薈萃分析，證實了KIM-1在兒童人群中的預測作用，認為KIM-1預測CIN的發生具有中等強度[19]。該研究認為尿KIM-1在預測AKI發生的準確率最多為中等(AUC為0.69)，且KIM-1預測兒童AKI的敏感性為40%～73.1%，特異性為86%～96.5%，所以尿KIM-1是否能預測兒童CIN的發生還有待進一步研究。

3.4 肝型脂肪酸結合蛋白

肝型脂肪酸結合蛋白(liver-type fatty acid binding protein，L-FABP)為近端小管上皮細胞表達，相對分子質量1.4×104的肝型蛋白脂肪酸結合蛋白，是一種腎臟保護蛋白，其有助于運輸和促進尿過濾長鏈游離脂肪酸。L-FABP和過氧化脂質結合，促進脂質從細胞質向腎小管內轉運，從而保護腎小管上皮細胞免受活性氧的損害。由于對比劑對血流動力學的影響，如腎小管間質壓力的增加及髓質循環血量的減少等引起的黏度增加導致髓質缺氧和活性氧的生成，從而引起近端小管分泌L-FABP[20]。在發生CIN的成人病例中，可發現其在冠狀動脈造影術后4 h分泌顯著增加，是預測CIN的良好指標[13]。Nishida等[8]研究發現先天性心臟病患兒在接受對比劑后尿L-FABP水平升高，但血肌酐水平未見明顯異常，這意味著L-FABP可用于發現應用非離子型低滲對比劑后早期腎功能損傷。這可能與L-FABP在調節損傷后小管間質炎癥反應中的作用相關[16]。

3.5 胱抑素C

胱抑素C(cystatin C，CysC)能在所有的有核細胞內以恒定的速度持續性地進行轉錄與表達，無組織特異性，且不會受到患者年齡、性別、肌肉質量和營養狀況等因素的影響，可直接反映出人體腎臟的功能。CysC的半衰期是肌酐的1/3，因此它更容易受到急性腎功能變化的影響[14]。成人對比劑暴露后24 h測定CysC有助于發現早期腎損傷，然而更早的CysC監測效果相對較差[21]。在兒童研究中發現應用對比劑12～24 h后CysC也明顯升高[14]。此外，也有研究發現在兒童心外科手術后CysC升高[18]。Zappitelli等[22]發現CysC升高與肌酐相比更能預測兒童外科手術相關的AKI，而且CysC的升高可能更具體地反映了真正的和更嚴重的急性腎小管損傷的存在。

3.6 N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶

N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶(N-acetyl-beta-D-glucosaminidase，NAG)是一種細胞內溶酶體酶，以腎近曲小管含量最高。由于NAG的尿排泄率不受其血漿濃度的影響，因此尿NAG/肌酐比值升高代表腎近端小管的損傷。腎損傷時NAG分泌增加，由于NAG不經過腎小球濾過，因此不需像肌酐和CysC等依賴降低腎小球濾過率來提示AKI。早在1969年就有人研究NAG和成人腎損傷之間的關系，目前認為測定NAG對AKI仍有診斷意義[14]。對兒童的研究發現先天性心臟病患兒心血管造影后24 h NAG明顯升高，而且持續到第7天仍有意義[8]。可見NAG在兒童CIN方面具有良好的預測性。

目前還未廣泛應用新的生物標志物或聯合檢查多種生物標志物來早期監測兒童CIN，而且這些標志物均未得到FDA批準[17]。由于這些生物標志物變化可能發生在AKI后的不同時間段，使用多種生物標志物提高診斷價值可能對AKI的早期診斷更有幫助。

4 危險因素及預防措施

4.1 兒童CIN的危險因素

兒童CIN發生的危險因素可能包括：年齡[1]、是否合并紫紺[3]、心功能情況[23]、術前腎功能[24-25]、對比劑滲透性及用量[25]等。

4.1.1 年齡

兒童(尤其是2歲以下的兒童)腎功能尚在發育階段，所以年齡可能是CIN發生的危險因素之一。Agarwal等[26]研究了100例行強化CT檢查的患兒，發現2歲以下的兒童是CIN發生的獨立危險因素。McGregor等[1]納入了2 374例患者，其中發生AKI比未發生AKI的患者年齡更小(中位年齡：5.3歲vs 10.5歲，P<0.001)；在發生AKI的患兒中，2期及3期的患者更年輕(1期的中位年齡：6.4歲；2期：4.1歲；3期：4.2歲；P<0.001)。在行強化CT的兒童人群中，上述年齡差異也存在[7]。在腎功能成熟的兒童中，年齡差異與術前腎功能差異同時存在，這些參數可能是慢性疾病、早產和/或營養不良的平行替代指標。

4.1.2 紫紺

從理論上講，與非紫紺型先天性心臟病患兒相比，紫紺型先天性心臟病患兒AKI的發生率高。青紫型先天性心臟病患者由于慢性缺氧更易受到有毒物質的影響，進而在造影劑暴露早期出現腎功能損傷[3]。也有研究證實了這一觀點，Nishida等[8]研究了33例先天性心臟病的患兒，雖然結果無發生CIN的患兒，但26例(78.8%)紫紺型先心病患兒造影后L-FABP及β2微球蛋白升高的比率更高。但在有些研究中紫紺型先天性心臟病并不是AKI發生的危險因素[23]，所以紫紺是否能預測CIN的發生還有待進一步的研究。

4.1.3 心臟功能

有學者認為術前合并心力衰竭是發生CIN的危險因素之一，這是因為心功能受損可致腎前性腎功能不全。有研究證實低心輸出量是發生CIN的危險因素之一[23]。Gilligan等[27]按照術前eGFR進行1∶1傾向評分匹配后發現術前患有心力衰竭的患兒在做完強化CT后發生CIN并無統計學差異；也有研究發現了同樣的結果認為術前是否合并心力衰竭與CIN的發生并無明確關系[25]。這可能與上述研究所涉及的合并心力衰竭的患兒數量較少相關，所以心臟功能衰竭是否為CIN發生的危險因素有待進一步驗證。

4.1.4 術前腎功能

McGregor等[1]認為發生AKI的患者術前血肌酐水平更低，但血肌酐的變化值與CIN的發生關系很小，即使有的話，升高或降低的幅度也很小。基線血清肌酐測量值較低可能是由于該組患者年齡較小，且較低的肌酐基線也更易達到AKI診斷標準所要求的增加50%，波動的肌酐測量值可能仍在患者的正常參考范圍內。另外一項應用傾向評分匹配的研究發現術前eGFR<60 mL/(min·1.73 m2)時，行強化CT后患兒AKI的發生率較低，該研究認為AKI的發生與基線eGFR較低相關[24，27]。以上研究從兩個維度證明術前腎功能是CIN的影響因素。

4.1.5 對比劑用量及滲透性

對比劑的用量也是發生CIN的影響因素。Bianchi等[23]研究發現在未發生AKI的患兒中對比劑用量無明顯差異，但在發生AKI的患兒中，更高劑量的對比劑是AKI發生的危險因素，血管造影術中碘的用量每增加1 g/kg，CIN發生的相對風險增加16%。有研究認為非離子、低滲對比劑的毒性作用是最小的，特別是在有腎臟損傷的患者中[25]。所以對比劑的用量及滲透性均是發生AKI的危險因素。

4.2 兒童CIN的預防措施

為了減少CIN的發生，適當的預防措施是必要的。第22屆ADQI報告共識聲明強調在暴露于AKI危險因素后遵循“4M”原則：(1)藥物調整(Medication adjustment)；(2)減少暴露(Minimize exposures)；(3)通知護理團隊和患者(Message care team and patient)；(4)監測(Monitor)[28]。目前成人研究中認為N-乙酰半胱氨酸和他汀類藥物等[20]有助于預防CIN的發生；CIN預防策略在兒科研究中尚未得到充分研究，目前對于高危患者預防性干預的普遍共識是用等滲鹽水進行血管內容積擴張，碳酸氫鈉及N-乙酰半胱氨酸都無足夠的證據[4]。水化主要是通過稀釋降低到達腎小管的對比劑濃度來預防急性腎缺血再灌注。理論上盡可能少地應用對比劑可減少對腎臟的損傷。有研究認為對比劑暴露后6 h內良好的排尿量與AKI降低相關，因為它可能降低小管內對比劑的濃度，加快對比劑的排泄[12]。有研究發現右美托咪定可降低兒童CIN的發生率，這可能是因為右美托咪定可增加麻醉深度進而對腎臟起到保護作用[29]。除此之外，由于兒童年齡較小，應仔細詢問父母以獲得兒童是否有可能存在因暴露于對比劑而增加AKI風險的腎功能損傷[12]。隨著技術的發展，早期識別AKI、給予對癥處理和降低操作過程中對比劑的接觸劑量，以及期待更多的有益技術方法使更多患兒從心導管介入技術中獲益。

5 結語

綜上，兒童CIN的發生率變異性大，可能與某些因素相關，如年齡、對比劑類型及用量等，為了更好地早期識別并診斷該疾病的發生，在測定肌酐和尿素氮等常規腎功能評價指標的基礎上，監測新型生物學標志物可能更有幫助，從而采取一定的治療措施來預防CIN的發生，提高手術后存活率，改善患兒的生存質量。