膿毒癥患者繼發持續性炎癥-免疫抑制-分解代謝綜合征的影響因素及預測模型構建

楊蓉，王鵬，屈文靜

延安市人民醫院重癥醫學科1、急診科2，陜西延安716000

膿毒癥是由感染引起的危重癥，其病情兇險，常可導致多器官功能障礙。近年來，隨著重癥醫學的快速發展及護理措施的日趨完善，早期能成功脫離危重狀態的膿毒癥患者越來越多[1]。但部分膿毒癥患者由于長期營養不良和炎癥反應，并伴隨有免疫功能紊亂等不良現象，可能會進展為持續性炎癥-免疫抑制-分解代謝綜合征(persistent inflammation immunosuppression catabolism syndrome，PICS)的狀態。雖然PICS的病理、生理機制復雜，但大多數學者認為PICS是可采取措施進行防治的[2-3]。研究發現PICS若不能采取有效的措施進行干預，將導致患者住重癥加強護理病房(intensive care unit，ICU)時間延長，其病情更加嚴重且大多預后不佳，是膿毒癥患者死亡的主要原因[4]。列線圖模型是在多因素分析結果基礎上繪制而成的一簇互不相交的線段，可直觀展示每個危險因素對結局事件的影響程度，有利于針對性的進行干預[5]。因此，本研究通過分析膿毒癥患者PICS發生的影響因素，構建預測模型并評估其預測PICS發生的效果，以能早期識別并給予針對性的治療，為改善膿毒癥患者預后提供幫助。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2017年9月至2020年9月在延安市人民醫院ICU住院治療的420例膿毒癥患者作為研究對象。納入標準：①均符合膿毒癥的診斷標準[6]；②住ICU時間≥28 d；③急性生理學和慢性健康狀況評價Ⅱ(acute physiology and chronic health evaluationⅡ，APACHEⅡ)≥15分；④均知情同意。排除標準：①存在惡性腫瘤者；②存在自身免疫性疾病者；③入ICU前接受過或正在接受免疫抑制治療者；④妊娠或哺乳期婦女；⑤病例資料不完整。本研究方案符合本院醫學倫理委員會要求。

1.2 PICS診斷標準[7]①住ICU時間≥10 d；②C-反應蛋白＞2倍正常值(16 mg/L)；③淋巴細胞計數＜800/mm3；④血清白蛋白＜30 g/L；⑤血清前白蛋白＜10 mg/dL。滿足上述全部條件的患者即診斷為PICS。根據PICS診斷標準并以28 d作為觀察終點，將發生PICS的117例患者納入PICS組，其余303例患者納入非PICS組。

1.3 臨床資料收集收集兩組患者的性別、年齡、APACHEⅡ評分、住ICU時間、血清降鈣素原水平、血清腦鈉肽水平、CD4+/CD8+比值、是否進行機械通氣、基礎疾病(高血壓、冠心病、糖尿病、慢性阻塞性肺疾病)及感染部位(呼吸系統、泌尿系統、消化系統、血液系統)情況。

1.4 統計學方法應用SPSS21.0統計軟件分析數據。計數資料比較采用檢驗或秩和檢驗；計量資料符合正態分布，以均數±標準差(±s)表示，組間比較采用t檢驗。將單因素分析中差異有統計學意義的變量納入多因素Logistic回歸模型繼續分析，以確定膿毒癥患者發生PICS的獨立危險因素。將確定的獨立危險因素引入R3.6.3軟件，構建預測膿毒癥患者發生PICS的列線圖模型。繪制ROC曲線及校準曲線圖，用于評估列線圖模型預測膿毒癥患者發生PICS的區分度和一致性。以P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 膿毒癥患者發生PICS的單因素分析兩組患者的性別、血清降鈣素原水平、血清腦鈉肽水平、基礎疾病及感染部位比較差異均無統計學意義(P＞0.05)；PICS組患者的年齡、APACHEⅡ評分、住ICU時間及機械通氣比例明顯高于非PICS組，CD4+/CD8+比值明顯低于非PICS組，差異均有統計學意義(P＜0.05)，見表1。

表1 膿毒癥患者發生PICS的單因素分析[例(%)/(±s)]

表1 膿毒癥患者發生PICS的單因素分析[例(%)/(±s)]

因素性別男女年齡(歲)APACHEⅡ評分(分)住ICU時間(d)降鈣素原(ng/L)腦鈉肽(ng/L)CD4+/CD8+機械通氣是否基礎疾病高血壓冠心病糖尿病慢性阻塞性肺疾病感染部位呼吸系統泌尿系統消化系統血液系統PICS組(n=117)80(68.38)37(31.62)67.94±17.05 27.83±7.11 22.14±5.63 3.05±0.78 5 206.46±1 379.31 1.47±0.40 63(53.85)54(46.15)41(35.04)50(42.74)38(32.48)35(29.91)74(63.25)48(41.03)29(24.79)16(13.68)非PICS組(n=303)191(63.04)112(36.96)62.80±15.99 21.06±5.30 17.42±4.49 2.91±0.73 4 938.95±1 264.28 2.03±0.52 108(35.64)195(64.36)122(40.26)115(37.95)107(35.31)81(26.73)176(58.09)132(43.56)85(28.05)40(13.20)χ2/t/Z值1.051 2.899 10.617 8.972 1.728 1.895 10.507 11.586 1.590 0.851 P值0.305 0.004 0.001 0.001 0.085 0.059 0.001 0.001 0.662 0.837

2.2膿毒癥患者發生PICS的多因素分析將膿毒癥患者是否發生PICS(未發生=0，發生=1)作為因變量，將表1中PICS組和非PICS組比較差異有統計學意義的年齡(連續變量)、APACHEⅡ評分(連續變量)、住ICU時間(連續變量)、CD4+/CD8+比值(連續變量)、機械通氣(否=0，是=1)作為自變量繼續分析。結果顯示，APACHEⅡ評分(OR=1.094，95%CI=1.042～1.149)、住ICU時間(OR=1.111，95%CI=1.046～1.180)、CD4+/CD8+比值(OR=1.224，95%CI=1.055～1.421)、機械通氣(OR=1.682，95%CI=1.064～2.659)是影響膿毒癥患者發生PICS的獨立危險因素(P＜0.05)，見表2。

表2 膿毒癥患者發生PICS的多因素分析

2.3 預測膿毒癥患者發生PICS的列線圖模型構建將APACHEⅡ評分、住ICU時間、CD4+/CD8+比值、機械通氣引入R3.6.3軟件構建預測模型，結果顯示APACHEⅡ評分每增加2分，列線圖評分增加9.09分；住ICU時間每延長2 d，列線圖評分增加10.61分；CD4+/CD8+比值每降低0.2，列線圖評分增加9.98分；有機械通氣為26.40分，見圖1。

圖1 預測膿毒癥患者發生PICS的列線圖模型

2.4 預測膿毒癥患者發生PICS的列線圖模型的驗證列線圖模型預測膿毒癥患者PICS發生的曲線下面積為0.755(95%CI=0.704～0.806)，見圖2。Hosmer-Lemeshow擬合優度檢驗=8.994，P=0.306，且預測PICS的校準曲線斜率接近1，見圖3。

圖2 列線圖模型預測PICS的ROC曲線

圖3 列線圖模型預測PICS的校準曲線

3 討論

肖飛等[8]研究報道，入ICU 28 d內老年膿毒癥患者PICS的發生率為34.09%。本研究同樣以28 d作為觀察終點，膿毒癥患者PICS發生率為27.86%，低于肖飛等[8]研究結果，考慮可能與樣本量或年齡相對較低有關。本研究單因素分析發現，膿毒癥患者PICS發生與年齡、APACHEⅡ評分、住ICU時間、CD4+/CD8+比值及機械通氣有關。將與PICS發生有關的5個危險因素進行多因素Logistic回歸分析，結果發現APACHEⅡ評分、住ICU時間、CD4+/CD8+比值及機械通氣是影響膿毒癥患者PICS發生的獨立危險因素，但此結果尚不能精確且個體化預測膿毒癥患者PICS發生情況，因此構建能個體化精準預測PICS發生的列線圖模型至關重要。

列線圖又稱諾莫圖，其是在多因素回歸分析的基礎上，將多個危險因素進行整合并用帶刻度的線段展示，可讀性高，且能個性化的計算不良結局的概率，臨床實用性強[9-10]。近年來有研究證實，列線圖模型在顱腦損傷術后并發肺部感染風險[11]、醫院感染發生概率[12]、心原性休克患者短期預后[13]中均有較好的預測效果。本研究基于APACHEⅡ評分、住ICU時間、CD4+/CD8+比值及機械通氣構建的列線圖模型，其預測膿毒癥患者PICS發生風險的曲線下面積為0.755；同時發現Hosmer-Lemeshow擬合優度檢驗=8.994，P=0.306，且預測PICS的校準曲線斜率接近1，提示列線圖模型預測膿毒癥患者PICS發生的效果較好，具有一定實用價值。

吳媛等[14]研究表明，APACHEⅡ評分是影響膿毒癥患者并發PICS的獨立危險因素。本研究預測模型結果顯示，APACHEⅡ評分每增加2分，列線圖評分增加9.09分，相應增加膿毒癥患者PICS的發生風險，與吳媛等[14]研究相似。分析其原因，可能是APACHEⅡ評分越高其病情越重，易表現為嚴重的免疫抑制或持續存在的炎癥反應，增加PICS發生風險。本研究預測模型結果發現，住ICU時間每延長2 d，列線圖評分增加10.61分，相應增加膿毒癥患者PICS的發生風險，考慮可能與住ICU時間越長，患者身體機能、營養狀態等方面可能越差，且可能會加重免疫抑制，形成惡性循環，易引起PICS。機體正常情況下，T淋巴細胞亞群CD4+、CD8+細胞處于平衡狀態，分別發揮免疫輔助和免疫抑制的功能，兩者比值可作為衡量機體免疫狀態的重要指標[15]。本研究預測模型顯示CD4+/CD8+比值每降低0.2，列線圖評分增加9.98分，相應增加膿毒癥患者PICS的發生風險，原因可能是CD4+/CD8+比值越低，患者免疫功能紊亂現象可能越嚴重，從而使PICS發生風險增加。此外，本研究預測模型顯示進行機械通氣的膿毒癥患者較未進行機械通氣的患者增加列線圖模型評分26.40分。原因可能是：重癥患者機械通氣時常聯合使用鎮痛、鎮靜治療，易出現ICU獲得性肌無力及呼吸機相關肺炎等，從而延長住ICU時間，患者可能更易發生PICS[16]。針對列線圖模型所示膿毒癥患者PICS發生的影響因素，膿毒癥治療過程中應時刻警惕APACHEⅡ評分增加及CD4+/CD8+比值降低的患者，盡量避免機械通氣，并加強護理干預以縮短住ICU時間，從而減少PICS發生。

綜上所述，本研究基于APACHEⅡ評分、住ICU時間、CD4+/CD8+比值、機械通氣4項獨立危險因素構建的預測模型，可較好的預測膿毒癥患者PICS發生情況，對制定個體化防治方案有積極意義。但由于膿毒癥患者PICS發生的機制較為復雜，為驗證本研究結果，下一步應擴大樣本并納入更多的影響因素繼續探討。