1例唑來膦酸注射液致急性重度輸液反應的探討

袁小飛 胡江平

【摘 要】目的：探討唑來膦酸注射液臨床應用中出現不良反應后的臨床治療方案。方法：臨床治療1例唑來膦酸注射液致重度不良反應后心、腎功能恢復正常，通過分析患者病情，查閱文獻和臨床指南，為臨床醫師在唑來膦酸注射液出現不良反應后的臨床治療提供參考方案。結論：唑來膦酸注射液臨床出現不良反應后早期發現、及時停藥，對癥處理，預后良好。

【關鍵詞】唑來膦酸注射液；骨質疏松；藥物不良反應；輸液反應

唑來膦酸屬于含氮雙膦酸化合物，可以迅速分布于骨骼當中，主要作用于人體骨骼，通過對破骨細胞的抑制，抑制破骨細胞活性、骨小梁和哈佛氏系統重建位點活化頻率，從而抑制骨吸收，主要用來治療絕經后婦女的骨質疏松癥及Pages病（變形性骨炎）[1]。靜脈輸液后不良反應概率：發熱為18.1%、肌痛為9.4%、流感樣癥狀為7.8%、關節痛為6.8%、頭痛為6.5%，絕大多數出現于用藥后3天內，這些癥狀絕大多數為輕到中度，國內外急性重度輸液反應報道鮮見[2]。本文報道1例絕經后骨質疏松患者使用唑來膦酸注射液后出現急性重度輸液反應，為臨床安全使用唑來膦酸和處理其引起的急性重度輸液反應提供參考。

1 臨床資料

患者女性，84歲，體重51kg，以“全身多關節疼痛1月余”于2021年3月3日住院治療。既往“冠心病”病史1年余，長期口服琥珀酸美托洛爾緩釋片控制心率，利伐沙班片抗凝預防血栓，瑞舒伐他汀鈣片降血脂，“骨質疏松”病史1年余，過敏體質，既往對多種液體輸液不良反應史，對青霉素、磺胺類藥物過敏。患者2021年3月3日查腰1-2椎體平掃（骨密度）：1.嚴重骨質疏松；2.肝臟低密度影，建議增強檢查；3.腰椎退行性變。髖部骨密度診斷為骨質疏松；雙髖關節骨質增生。于2021年3月4日11時予唑來膦酸注射液（商品名密固達，產品批號SXE33），規格100ml：5mg（以唑來膦酸無水物計）泵入，患者輸注完成4小時內無明顯不良反應，于17時24分出現心悸、胸悶，畏寒伴寒戰。測血壓95/55mmHg，心率75次/分，體溫38.6℃，復查BNP末端腦鈉肽 10209 pg/ml；心肌酶：肌紅蛋白 90.34 ng/ml；超敏肌鈣蛋白T 0.017 ng/ ml；腎功能：尿素 11.18 mmol/L；肌酐 187.6μmol/L；電解質：鈉 132.9 mmol/L；鈣 2.74 mmol/L；血細胞分析：白細胞 9.97 ×109/L；紅細胞 3.18×1012/L；血紅蛋白 98.0 g/L；紅細胞壓積 29.50 %；中性細胞比率 83.40 %；淋巴細胞比率 8.50 %；中性細胞數 8.31×109/L；淋巴細胞數 0.85×109/L；單核細胞 0.65×109/L；C-反應蛋白 120.05 mg/L。

2 原因分析

2.1 給藥方式因素

患者輸注方式為微量泵泵入，泵入時間2小時，同時用250ml生理鹽水稀釋，給藥前藥物均經醫務人員仔細檢查，未發現藥瓶損壞，溶解藥粉后未見變色、外來顆粒，且在配液后 30 min 內經微量泵輸注給患者，輸液時長2小時，均按唑來膦酸的標準用藥劑量、輸注速率給藥，并經充分水化，補充維生素D和足量的鈣劑，極大程度地減少因藥物濃度及輸液速度致輸液反應發生的可能性，患者不涉及聯合用藥，無藥物之間相互作用致輸液反應發生的可能，故單純因藥物劑量、輸液速率過快、聯合用藥等給藥方式而發生輸液反應的可能性極低。

2.2患者本人因素

患者輸注本品前，2021年3月4日上午查生命體征：體溫：36.3℃，脈搏：75次/分，呼吸20次/分，血壓130/75mmHg。查血常規、C反應蛋白正常，尿常規、肝功、腎功正常，尿酸 384μmol/l；胱氨酸蛋白酶抑制劑C 1.96mg/L；載脂蛋白B 0.54 g/L；鈣 2.58mmol/L；免疫球蛋白G 15.33 g/L；同型半胱氨酸 22.56μmol/L；生命體征及生化檢查基本正常，無緊張焦慮等不良情緒。

2.3輸液環境因素

患者所在輸液室供暖充足，平日室溫維持于 26 ℃以上，患者亦未訴寒冷，故可排除因寒冷導致輸液反應的可能；綜合以上因素，本文患者輸液反應考慮為唑來膦酸誘導而非上述常見的導致輸液反應發生的原因造成，同時與患者年高體弱及過敏體質相關。

3 處理方案

患者出現不良反應后，立即靜脈注射地塞米松磷酸鈉5mg，密切關注患者生命體征，30分鐘后體溫、寒戰無明顯改善，隨即靜脈輸注葡萄糖氯化鈉注射液500ml，1小時后體溫逐漸正常；患者次日反復出現腹痛，發熱間作，全身多發關節肌肉疼痛，胃痛，心慌、胸悶，第2次予地塞米松磷酸鈉注射液5mg肌肉注射，另每日靜脈輸注益氣復脈粉針緩解心慌、胸悶癥狀，輸注泮托拉唑針抑酸保護胃黏膜緩解胃痛，連續治療6天后胃痛控制。但患者多發關節疼痛無好轉，改為每日靜脈輸注復方甘草酸苷注射液保肝降酶，血必凈注射液化瘀解毒治療全身炎癥反應，經再次治療7天后復查血常規、腎功能，均顯示正常；BNP末端腦鈉肽2394pg/ml（與入院BNP水平一致），生命體征正常，患者病情好轉后出院。

4 小結

唑來膦酸與其他雙膦酸鹽一樣，進入體內后大部分經腎排出體外，其余被骨組織迅速吸收，雙膦酸鹽抑制了FPP合成酶的作用，導致了破骨細胞凋亡、無法進行骨吸收，從而達到抗骨質疏的治療作用。而FPP（法尼基焦磷酸）合成酶受抑制后，香葉基焦磷酸（ IPP） 的堆積，導致T細胞活 、增殖分泌大量IFN-γ、TNF- α，繼而通過激活等連鎖反應產生大量IL-6，激發炎癥反應進程，引發流感樣癥狀及發熱、全身肌痛、關節疼痛及頭痛等癥狀。基于唑來膦酸鈉副作用產生的機理，患者用藥后出現流感樣癥狀及發熱、全身肌痛、關節疼痛及頭痛等癥狀時，給予NSAIDs 類藥物可取得良好效果[3]。

本例患者唑來膦酸的不良反應表現為嚴重的腎功能損傷，心功能減退，考慮為遲發型變態反應，與過敏體質相關，予NSAIDs類藥物后患者發熱、肌痛、頭痛等癥狀改善不明顯，隔日2次注射地塞米松磷酸鈉注射液后癥狀緩解，同時輸注復方甘草酸苷注射液、血必凈注射液后腎功能恢復正常，BNP恢復至入院前水平；本例不良反應只有1例，為臨床安全使用唑來膦酸和處理其引起的急性重度輸液反應提供參考。

參考文獻

[1] 朱漢民.雙膦酸鹽和骨質疏松.中國實用內科雜志，2011，31（7）：517-518.

[2] 黃志勇，譚志明，莊宇，等.唑來膦酸鈉治療骨質疏松癥的效果評價（附60例）.航空航天醫藥，2010，21（8）：1333-1334.

[3] 范春，張苗海，王叢笑，等.非甾體類鎮痛消炎藥作用機制的新探索.中國臨床醫生，2002，30（8）：53-54.