某院門診患者胺碘酮與他汀類藥物潛在代謝性相互作用處方分析

曹 迪，王兆斌，程 軍

0 引言

他汀類藥物通過競爭性抑制內源性膽固醇合成限速酶羥甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶，使血清膽固醇水平降低，廣泛用于高脂血癥及其所致的心血管疾病的預防和治療[1]，臨床上常用的他汀類藥物主要有阿托伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、瑞舒伐他汀、氟伐他汀等，其中辛伐他汀、阿托伐他汀、洛伐他汀主要通過細胞色素P450酶系統的CYP3A4代謝[2]。聯合使用CYP3A4抑制劑是辛伐他汀、洛伐他汀或阿托伐他汀導致橫紋肌溶解的風險因素[3]。胺碘酮是一種III類抗心律失常藥物，是治療房性心律失常和室性心律失常最有效的藥物之一，是CYP3A4代謝酶的底物和中度抑制劑[4-5]。調查顯示，44%使用胺碘酮的患者并用了他汀類藥物[6]，因此，本研究以代謝酶學理論為指導，從藥物代謝環節的相互作用調查我院胺碘酮聯合他汀類的藥物處方，對潛在的代謝性藥物相互作用(pDDIs)進行嚴重性分級，并收集胺碘酮聯合他汀類藥物致不良反應的個案報道進行統計分析，以期為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源 采用我院合理用藥軟件調取2017年1月1日至2020年5月31日門診含有胺碘酮的所有聯合用藥處方，通過Excel軟件進行分類匯總，找出胺碘酮與他汀類聯合使用的所有處方。

1.2 方法

1.2.1 采用Excel軟件對胺碘酮與他汀類聯合應用處方進行統計分析 記錄處方中患者科室、姓名、性別、年齡、診斷、藥物劑量等相關信息。基于Micromedex藥物相互作用數據庫，并結合藥品說明書及文獻報道，對胺碘酮聯合他汀類處方中的代謝性pDDIs進行鑒別及嚴重性分級[7]。pDDIs嚴重性分級見表1。

表1 pDDIs嚴重性分級

1.2.2 胺碘酮聯合他汀類藥物致不良反應個案報道搜集 中文以“胺碘酮”和“他汀類”為主題詞檢索中國知網(CNKI)、萬方(WanFang)、維普(VIP)數據庫，英文以“Amiodarone”和“Statin”為檢索詞檢索PubMed數據庫，搜集胺碘酮聯合他汀類藥物致不良反應個案報道。檢索時間截至2020年6月22日。

2 結果

2.1 2017-2020年胺碘酮聯合使用他汀類處方基本情況 胺碘酮聯合用藥處方共565張，聯合他汀類藥物處方共243張(43%)，包含阿托伐他汀158張，瑞舒伐他汀66張，辛伐他汀16張，氟伐他汀3張。其中胺碘酮聯合辛伐他汀、阿托伐他汀存在代謝性pDDIs，共174張處方，占聯合他汀類處方的71.6%。174張處方中，男78張，女96張。患者年齡40～93歲，平均年齡76.6歲。診斷主要為心律失常166張、高血壓105張、冠心病80張、糖尿病26張、腦梗死25張。pDDIs處方他汀類藥物使用劑量及科室分布見表2。

2.2 胺碘酮與他汀類藥物pDDIs嚴重性分級 按照Micromedex藥物相互作用數據庫，并結合藥品說明書及文獻報道，胺碘酮與辛伐他汀或阿托伐他汀聯合使用，存在發生橫紋肌溶解、肝功能損害的風險。pDDIs嚴重性分級情況見表3。

2.3 聯合用藥處方中其他CYP3A4抑制劑致pDDIs情況 在胺碘酮聯合阿托伐他汀處方中共發現5張處方聯合其他CYP3A4抑制劑，分別是替格瑞洛2張、羅紅霉素3張，查詢Micromedex藥物相互作用數據庫，替格瑞洛、羅紅霉素與阿托伐他汀嚴重性分級均為“Moderate(C)”，潛在風險為橫紋肌溶解、肝功能損害。在胺碘酮聯合辛伐他汀處方中共發現2張處方聯合CYP3A4抑制劑氨氯地平，查詢Micromedex藥物相互作用數據庫，氨氯地平與辛伐他汀嚴重性分級為“Major(B)”，潛在風險為橫紋肌溶解、肝功能損害。

表2 胺碘酮與他汀類藥物存在pDDIs的處方一般情況統計

表3 胺碘酮與他汀類pDDIs嚴重性分級

2.4 胺碘酮與他汀類藥物相互作用致不良反應個案報道文獻匯總 檢索CNKI、WanFang、VIP、PubMed數據庫，共收集胺碘酮與他汀類藥物相互作用致不良反應文獻報道13篇。其中，英文文獻7篇，中文4篇，德文2篇。見表4。

3 討論

調查發現，胺碘酮聯合辛伐他汀或阿托伐他汀處方174張，多為老年患者，平均年齡76.6歲，查詢本院ADR上報記錄，雖未發現相關橫紋肌溶解及肝功能損害等不良事件報告，但查詢Micromedex藥物相互作用數據庫，pDDIs嚴重性分級分別為“Major(B)”、“Moderate(C)”，存在發生橫紋肌溶解、肝功能損害風險。胺碘酮與他汀類代謝性pDDIs很早就受到關注。1990-2002年，美國食品藥品監督管理局(FDA)共收到阿托伐他汀、辛伐他汀相關不良反應報告7 387份，其中聯用胺碘酮65份[21]。有報道，臨床藥師在監測抗心律失常臨床治療中發現，最常見的具有臨床意義的藥物相互作用為胺碘酮和辛伐他汀聯合使用[22]。胺碘酮與他汀類代謝性pDDIs應引起藥學人員注意。

表4 胺碘酮與他汀類藥物相互作用致不良反應個案報道文獻

檢索相關數據庫，發現胺碘酮與他汀類藥物相互作用致不良反應個案報道14例，涉及2種通過CYP3A4酶代謝的他汀類藥物，其中辛伐他汀10例，阿托伐他汀4例。發生時間最短2 d，最長38個月。不良反應臨床表現主要為橫紋肌溶解及肝功能損害。14例報道中，阿托伐他汀日劑量40 mg 2例，20 mg 2例；辛伐他汀40 mg 7例，80 mg 3例。他汀類藥物誘發橫紋肌溶解有劑量依賴性[23]。《美國心臟協會的科學申明：他汀類和選擇性應用心血管疾病的藥物之間相互作用的管理建議》建議胺碘酮與他汀類藥物合用時，辛伐他汀日劑量限制應為20 mg，洛伐他汀日劑量限制應為40 mg[24]。經查詢，未發現阿托伐他汀推薦劑量相關報道，但建議盡量使用小劑量。另外，有研究表明，聯用2種CYP3A4抑制劑可能進一步影響辛伐他汀、阿托伐他汀的代謝[25]，在個案報道中有2例聯合使用了其他CYP3A4抑制劑，分別為克拉霉素[9]、氟康唑[18]，均導致了嚴重的橫紋肌溶解癥。筆者所在醫院也發現了聯用其他種類的CYP3A4抑制劑情況。提示臨床醫生在開具他汀類藥物處方時，在重點關注他汀類藥物劑量的同時，也要關注其他CYP3A4抑制劑聯用情況，以最大限度避免pDDIs所致的不良反應發生。

本次調查中，胺碘酮聯合辛伐他汀、阿托伐他汀的處方在聯合他汀類處方中占71.6%，pDDIs嚴重性分級分別為“Major(B)”、“Moderate(C)”，需要進行干預或者嚴密監測。在健康志愿者中，胺碘酮增加辛伐他汀血藥濃度-時間曲線下面積(AUC)、峰值血漿濃度(Cmax)和t1/2，分別為73%(P=0.02)、100%(P=0.02)和48%(P=0.06)[26]。同樣其也能增加阿托伐他汀的血藥濃度[27]，增加橫紋肌溶解、肝功能損害的發生風險。若必須聯合使用時，建議辛伐他汀應避免超過限定日劑量，阿托伐他汀盡量從小劑量開始使用，或者換用普伐他汀、匹伐他汀、氟伐他汀或瑞舒伐他汀。普伐他汀和匹伐他汀幾乎不經過P450酶代謝，氟伐他汀和瑞舒伐他汀主要經過CYP2A9酶代謝[28]。同時避免聯合使用第2種CYP3A4抑制劑情況，必須使用時，盡量選擇非同時給藥，有證據表明，非同時氨氯地平給藥組辛伐他汀的Cmax和AUC分別為同時給藥組的63.2%和66.0%，但兩組之間的血脂和血壓相較基線的變化相當[28]。

綜上所述，我院胺碘酮聯合辛伐他汀或阿托伐他汀處方，雖無超限定日劑量現象，但是pDDIs嚴重性分級分別為“Major(B)”、“Moderate(C)”，存在發生肌病或橫紋肌溶解的風險。另外，聯合用藥中老年患者眾多，少數患者存在聯合使用2種CYP3A4抑制劑情況，主要集中在全科醫學科。處方中的pDDIs成為不安全用藥的危險因素，因此，需要臨床醫師了解藥物的代謝動力學特征及pDDIs的發生風險。同時，藥師應加強處方審核，對出現pDDIs的處方加強干預。另外，臨床藥師應加強對應用他汀類藥物患者的用藥指導，告知患者不應隨意增加藥物劑量，加強pDDIs用藥監護，降低用藥風險。