利妥昔單抗與其他免疫抑制劑治療特發(fā)性膜性腎病的療效及安全性的對比

羅敏，張劍彬

（重慶醫(yī)科大學附屬永川醫(yī)院腎內(nèi)科，重慶 402160）

0 引言

在全球范圍內(nèi)，在非糖尿病成年人中，特發(fā)性腎病綜合最常見病因是IMN，在60歲以上的人群中這一比例高達40%[1]，膜性腎病主要臨床表現(xiàn)是蛋白尿，約1/3的患者自發(fā)緩解，另外1/3的患者持續(xù)存在蛋白尿，在長時間內(nèi)保留腎功能，其余1/3會發(fā)展為終末期腎病（End-stage kidney disease，ESKD）[2]。IMN的膜損傷以及IgG沉積可能與B細胞有關，隨著特異性抑制B細胞的抗CD20單克隆抗體利妥昔單抗在其他免疫介導疾病中的成功應用，RTX也逐漸用于治療IMN。有研究提出免疫抑制劑可降低尿蛋白、全因死亡率和發(fā)展為ESKD[2]。免疫抑制劑聯(lián)合激素是目前治療IMN的常用治療方案，目前尚無利妥昔單抗與其他免疫抑制劑治療IMN的方案的綜合對比，療效和安全性仍存在爭議。

在本研究中，我們對相關的研究進行了網(wǎng)狀meta分析，以比較各個方案治療IMN的療效和安全性，旨在為臨床決策提供可靠的證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源

數(shù)據(jù)庫包括萬方、維普、CNKI、PubMed、Embase、Cochrane Library等。檢索建庫至 2021年1月1日期間發(fā)表的所有關于治療IMN的研究。檢索詞包括“特發(fā)性膜性腎病”“利妥昔單抗”“他克莫司”“環(huán)磷酰胺”“環(huán)孢素”“非免疫抑制劑”“糖皮質(zhì)激素”。

1.2 納入及排除標準

1.2.1 納入標準

①研究設計類型：所有研究均為用免疫抑制劑治療IMN的研究。

②研究對象：年齡≥14歲，經(jīng)腎臟活檢后診斷為膜性腎病的患者。

③納入對象一般特征：種族及性別不設限。

1.2.2 排除標準

①有明確繼發(fā)膜性腎病的因素（如腫瘤、病毒感染、干燥綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、藥物等）的相關研究。

②單臂研究。

1.3 干預措施

納入研究均設置至少兩個組別，干預措施必須為免疫抑制劑或者僅為非免疫抑制劑治療（如腎素-血管緊張素系統(tǒng)阻滯劑、對癥支持治療等）。本文中納入了五種干預措施，其中包括了（1）利妥昔單抗；（2）他克莫司；（3）環(huán)磷酰胺；（4）環(huán)孢素；（5）非免疫抑制劑。

1.4 測量指標

療程結束后總緩解率（完全緩解+部分緩解/總人數(shù)）、治療前后白蛋白水平改善以及尿蛋白緩解，不良事件發(fā)生率。

1.5 文獻篩選

使用NoteExpress軟件進行文獻管理。先排除重復文獻，再閱讀文獻的摘要, 排除相關性較小的文獻，然后根據(jù)納入及排除標準對文獻進行二次篩選, 確定最終納入的文獻。

1.6 數(shù)據(jù)提取與質(zhì)量評價

對篩選出的文獻進行數(shù)據(jù)提取，包括年份、作者名字、研究對象的特征、干預措施、樣本量等信息。

根據(jù)“Cochrane 偏倚風險表”對偏倚風險進行質(zhì)量評價，并繪制納入研究的偏倚風險圖及偏倚風險總結圖。

1.7 統(tǒng)計分析

我們使用STATA（15.1，SE版本）軟件進行網(wǎng)狀meta分析。對二分類數(shù)據(jù)變量進行了累積排序概率曲線下面積（surface under the cumulative ranking，SUCRA）的計算，對不同干預措施進行排序。針對有益指標，SUCRA值越小，針對非有益指標，值越大。并予以使用環(huán)不一致性檢驗及節(jié)點分裂法檢測以評估間接比較與直接比較之間的差異分析。若不一致不顯著則采用一致性模型進行網(wǎng)狀meta分析。對連續(xù)性變量我們采用ADDIS軟件進行meta分析。運用貝葉斯隨機效應模型，可計算出概率權重（Rank Probability），以此評估不同的干預措施排名的可能性。

2 結果

2.1 文獻篩選及特征

通過數(shù)據(jù)庫檢索獲得1947篇文獻，經(jīng)查重后獲文獻1203篇，經(jīng)篩選后最終納入34項研究[3-36]，共納入2370名患者。文獻篩選流程圖見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 納入文獻基本特征

文獻特征表見附表1。

2.3 納入研究的質(zhì)量學評價

根據(jù)cochrane偏倚風險評估工具對納入文獻進行質(zhì)量評價，如圖2。如圖所見，納入文獻大部分研究沒有確切闡述隨機方法以及是否分配隱藏。由于基本上的研究沒有實施盲法，所以在參與者和研究者盲法和結果評估盲法這兩項指標的風險評估多為“高風險”。

圖2 納入文獻風險偏倚圖

2.4 網(wǎng)狀meta分析結果

2.4.1 證據(jù)網(wǎng)絡圖

一共包括5種治療措施，納入的34項研究共存在9個直接比較，無直接研究比較的干預措施其療效及安全性比較結果將由網(wǎng)狀Meta分析間接比較產(chǎn)生。網(wǎng)狀證據(jù)圖如圖3所示，點與點間有連線，表明兩干預措施有直接比較證據(jù)，反之則無，連線粗細代表對應的研究的量，點的大小代表涉及該項干預措施樣本量大小。

圖3 證據(jù)網(wǎng)絡圖

2.4.2 不一致性檢驗

在本研究中，我們有總緩解率、白蛋白改善及24小時尿蛋白緩解、不良反應發(fā)生率等指標，各項指標P值均大于0.05，不一致性不顯著，即間接證據(jù)與直接證據(jù)間的差異不顯著。并針對所有指標使用環(huán)不一致性檢測、節(jié)點分裂法評估間接與直接比較之間的差異，總緩解率的環(huán)不一致性檢驗結果如圖4所示，其中兩個環(huán)的95%CI未包括0可信區(qū)間，說明存在局部的不一致性。其余指標的環(huán)不一致性檢測IF值接近0，95%CI均包括0，節(jié)點分裂法結果P值均＞0.05, 說明一致性較好。

圖4 總緩解率不一致性檢測圖

2.4.3 小樣本效應檢測

我們通過Egger檢測評估發(fā)表偏倚或小樣本效應，結果提示P值均大于0.1，因此考慮本研究不存在發(fā)表偏倚或者小樣本效應。

2.4.4 敏感性分析及亞組分析

針對總緩解率，我們進行了敏感性分析用以檢測NWA結果的穩(wěn)定性。結果顯示剔除任一研究后合并效應量及95%CI相較于剔除之間變化不大，認為結果較為穩(wěn)健。并且針對劑量梯度及療程做亞組分析，結果較前無變化，考慮劑量及療程非異質(zhì)性來源。

2.4.5 網(wǎng)狀meta分析結果

納入的所有文獻均對緩解率做出了詳細的描述，分析結果如圖5所示，對于總緩解率，TAC、CTX、CSA及RTX組 均 優(yōu) 于 placebo組，具 有 統(tǒng) 計 學 意 義；CTX VS TAC：OR 0.4,95%CI（0.26.0.61），CSA VS TAC：OR 0.45,95%CI（0.23, 0.89），TAC組優(yōu)于CTX組及CSA組，具有統(tǒng)計學意義；RTX VS CTX：OR 3.3,95%CI（1.3,8.32），RTX VS CSA：OR 2.9,95%CI（1.12,7.52），RTX組總緩解率高于CTX組及CSA組，具有統(tǒng)計學意義；而RTX組與TAC組總緩解率相似，沒有統(tǒng)計學意義。

圖5 總緩解率森林圖

21項納入文獻記錄了治療前后24小時尿蛋白。我們利用ADDIS軟件擬合一致性模型及不一致性模型結果顯示不一致性不顯著, 根據(jù)階梯圖可見:在尿蛋白緩解方面CSA、RTX及TAC組優(yōu)于Placebo組，TAC組優(yōu)于CTX組，具有統(tǒng)計學意義, 如表1。

在提高白蛋白方面，CTX VS TAC:MD -5.98,95%CI(-9.35，-2.75)；TAC組優(yōu)于CTX組，具有統(tǒng)計學意義。如表1。

表1 尿蛋白及白蛋白的比較階梯圖

在 不 良 反 應 發(fā) 生 率 方 面，CTX VS TAC：OR 2.27,95%CI（1.39,3.73），CTX組的不良反應發(fā)生風險高于TAC組，其余組不良反應發(fā)生風險相似，差異無統(tǒng)計學意義，如圖6所示。

圖6 不良反應發(fā)生率森林圖

2.4.6 累積排序概率圖下面積（SUCRA）排序

我們運用SUCRA排序?qū)σ还?種干預措施在各個方面的作用大小進行了排序，以曲線下面積預測各個指標對應的效能。

針對總緩解率排序即療效排序，根據(jù)曲線下面積提示RTX組SUCRA值相最大，相較于其他方案緩解率最高，隨后排序依次為TAC、CSA、CTX、Placebo組。如圖7所示。

對于尿蛋白的緩解，SUCRA排序結果表明RTX組可能是最好的，其次依次為TAC組、CSA組、CTX組，最差為Placebo組。

在提高白蛋白方面，根據(jù)SUCRA圖：最優(yōu)的是TAC組，最差為Placebo組。

針對不良反應發(fā)生率，RTX組SUCRA組最大，排名第一，不良反應發(fā)生風險最小，其后依次為TAC組、CSA組、CTX組、Placebo組，根據(jù)排序，不良反應發(fā)生風險逐漸升高。

3 討論

在中西方成年人中，腎病綜合征最常見的病理類型即為IMN，感染易感性增加、營養(yǎng)不良、心血管疾病、高凝性等高發(fā), 然而在10年后腎臟存活率甚至可達到86%[37]。烷化劑是最有可能誘導蛋白尿緩解的免疫抑制劑，是唯一證實對ESKD的綜合結果具有益處的免疫抑制劑[38]。在臨床上，目前多使用免疫抑制劑聯(lián)合類固醇方案。在現(xiàn)代治療方案中，利妥昔單抗選擇性清除B淋巴細胞是在IMN腎病綜合征患者中實現(xiàn)緩解的有效途徑。雖然有許多關于利妥昔單抗治療IMN的研究，但結果是并不是確定的，本研究采用網(wǎng)狀meta將各方案進行比較以評估優(yōu)劣。

圖8 治療特發(fā)性膜性腎病5種干預措施不良反應發(fā)生風險SUCRA排序

相關證據(jù)表明，蛋白尿的緩解可作為IMN預后的參考指標，并且可作為治療的有效目標[39]。在本研究中，我們用總緩解率、白蛋白改善、肌酐及蛋白尿緩解來評估療效。

本研究33項納入文獻涉及緩解率，研究結果顯示，RTX及TAC總緩解率均高于CTX組、CSA及Placebo組，TAC組與RTX組的緩解率相當。近期有薈萃分析結果顯示，利妥昔單抗治療IMN患者的緩解率達67%[40]，同時多項研究均提示TAC緩解率優(yōu)于CTX、CSA等免疫抑制劑，本研究結果與目前大多研究結果一致。在降尿蛋白和提高白蛋白方面，結果均表明TAC組優(yōu)于CTX組，針對降尿蛋白作用，SUCRA圖結果顯示RTX組在緩解尿蛋白方面可能是最好的，而對于提高白蛋白，SUCRA圖表明TAC在這五種干預措施中效果最好。MENTOR試驗結果支持利妥昔單抗在實現(xiàn)蛋白尿緩解的功效和安全性方面的優(yōu)越性。Xie G[41]等研究表明，比起其他免疫抑制劑TAC在緩解IMN患者蛋白尿這一方面更優(yōu)，而且不良事件發(fā)生風險并不高，其中不包括利妥昔單抗，本研究得出的結果與既往研究一致。近期有研究表明，CSA及TAC可以顯著增加緩解率、降低蛋白尿，對于主要表現(xiàn)為腎病綜合征的IMN成人患者，其療效明顯優(yōu)于烷化劑聯(lián)合類固醇[42]。

本研究針對總體不良反應發(fā)生率做出了評估，CTX組的發(fā)生風險高于TAC組，具有統(tǒng)計學意義，而其他組間無顯著差別。TAC和RTX在保證緩解率較高的同時并未明顯增加不良反應的發(fā)生風險。

針對本研究仍存在不足：（1）此研究納入文章治療方案的尿蛋白、白蛋白及肌酐基線水平、劑量、療程、隨訪時間等因素可能導致臨床異質(zhì)性。（2）雖然本研究納入的絕大部分研究為RCT，但大多質(zhì)量不高。（3） 對于某些治療方案納入文獻數(shù)量較少，可能存在選擇性偏倚、發(fā)表及實施性偏倚，需要大樣本的RCT的支持。

4 結論

環(huán)磷酰胺目前是KDIGO指南建議的一線用藥，但是其療效及安全性并不優(yōu)于其他方案。就療效方面來說，TAC及RTX顯著優(yōu)于CTX、CSA以及Placebo，并且，TAC不良反應發(fā)生風險低于CTX，其余不良反應風險無顯著差異，根據(jù)SUCRA排名，TAC與RTX的療效居于前列，優(yōu)于其他免疫抑制劑，而CTX與CSA在這些治療方案中并未體現(xiàn)出其獨特的益處，不良反應發(fā)生風險方面RTX最小，綜上，TAC及RTX有望成為治療IMN的一線用藥，在臨床上值得推廣，但RTX價格昂貴，使用上相對受限。