78例神經梅毒患者臨床分析

朱健，蔣法興，謝佳佳，張苑菁

（安徽醫科大學附屬省立醫院，安徽 合肥 230031）

0 引言

目前，性傳播疾病在我國的流行趨勢十分嚴峻。其中梅毒患者的發病率遠高于艾滋病、淋病、尖銳濕疣等，且梅毒發病率呈逐漸上升趨勢，對于中國的公共衛生事業帶來巨大的沖擊[1,2]。早期梅毒的臨床表現復雜、隱匿性很高、早期診斷困難，一旦發展成神經梅毒或心血管梅毒，將對人體的身心健康帶來巨大的損害。對于神經梅毒的早期診斷，目前仍缺乏金標準。本文收集并分析確診為神經梅毒住院患者的臨床資料，發現診療中的經驗和不足，提出針對性的能夠提高確診率、治愈率、減少誤診漏診率的建議和措施。以進一步加強預防、監控和治療。

1 資料和方法

1.1 資料

回顧性分析在安徽省立醫院2015年1月至2020年10月住院行腰椎穿刺確診神經梅毒的患者。神經梅毒的診斷標準參考2020年中國梅毒診療指南[3]和2015年美國性病指南[4]：①血清甲苯胺紅不加熱血清試驗（tolulized red unheated serumtest，TRUST）和梅毒螺旋體明膠顆粒凝集試驗( treponema pallidum particle agglutination，TPPA)均陽性；②腦脊液TPPA陽性；③腦脊液TRUST陽性；④腦脊液有核細胞計數≥5×106/L和（或）蛋白量＞500mg/L，且排除血液污染等；無癥狀神經梅毒需滿足以上的①、②、③或④；有神經系統癥狀的神經梅毒需滿足以上的①、②、③或④且同時存在神經系統癥狀。排除標準：①HIV陽性者；②藥物或酒精濫用者；③有精神疾患家族史者；④妊娠。

1.2 方法

本研究采用回顧性研究方法，主要采集評估入組患者的年齡、性別、職業、學歷、婚姻史、既往梅毒病史、既往治療情況；所有可疑患者入院后常規檢查包括血清TRUST及TPPA、艾滋病病毒抗體（HIV-Ab）、免疫球蛋白、抗核抗體測定，心血管彩超，頭顱磁共振，在征得患者簽字同意后在皮膚科治療室行腰椎穿刺后分別行腦脊液常規、生化、免疫球蛋白、TRUST及TPPA檢查。腦脊液檢查操作時應盡可能避免血體液對實驗結果的影響。治療上參考以下標準[3]：①首選青霉素治療，水劑青霉素400萬單位每4小時靜滴一次，連續治療14天，后予以芐星青霉素240萬單位，每周一次，連續3周；②若青霉素過敏，則予以替代方案治療：頭孢曲松每天2g，連續14天。治療后6至10個月，再次將患者收住入院，評估治療情況。

1.3 統計分析

采用SPSS 18.0進行統計分析，正態分布的計量資料以（±s）表示，治療前后比較采用配對樣本t檢驗；非正態分布的計量資料以M（P25，P75）表示，治療前后比較采用Wilcoxon符號秩檢驗。檢驗水準為0.05。

2 結果

2.1 人口學特征

本研究共納入符合標準的神經梅毒患者78例，其中男50例，女28例，男：女約為1.8:1，年齡（53.28±12.88）歲，男性平均年齡為55.79歲，女性平均年齡為48.82歲。在文化教育上，入組患者中文盲有13人，11人接受過小學教育，44人接受過中學教育，10人接受過高中及以上教育，接受較高教育水平（中學及以上）的患者有54例（占總人數的69.3%）。入組患者中大約有80.7%的患者自述有較為固定的性伴侶，有大約19.3%的患者為非固定性伴侶。入組的78例神經梅毒患者當中有36例(46.2%)既往曾接受正規的驅梅治療，有42例(53.8%)在確診前未接受驅梅治療或未接受正規驅梅治療。入組患者從確診梅毒到確診神經梅毒或出現精神癥狀到確診神經梅毒的時間平均為7個月，最長為30年。其中有43例(55.1%)是因為出現精神神經癥狀后確診為神經梅毒的；有35例44.9%)既往曾確診過梅毒，復查過程中確診為神經梅毒。以精神癥狀為首發癥狀的患者中，有5例患者曾就診于正規的精神病醫院，診斷為抑郁癥、器質性精神障礙等，就診的醫生未考慮神經梅毒可能（表1）。在這46例有癥狀神經梅毒患者當中，麻痹性癡呆患者有20例（43%），腦膜血管型神經梅毒有15例（33%），脊髓癆有2例（4%），有9例（20%）有癥狀神經梅毒患者因輔助檢查未完善或癥狀體征不典型，未進行細致的臨床類型劃分。有2例合并眼梅毒（圖1）。有19例有癥狀神經梅毒的患者完成了頭顱磁共振檢查，有6例頭顱磁共振檢查結果提示腦白質脫髓鞘改變，有5例提示腦萎縮改變，2例提示老年性改變，3例提示多灶性腦梗死，1例提示腔隙性腦梗死，1例提示右側海馬區及額葉異常信號，1例提示基底節區多發異常信號。

表1 我院皮膚科2015.01-2020.10年確診神經梅毒患者的臨床特征

圖1 46例有癥狀神經梅毒臨床分型

2.2 有癥狀與無癥狀神經梅毒治療前腦脊液檢測數據比較

入組的患者當中無神經癥狀的有32例，46例伴有神經癥狀。有癥狀神經梅毒患者較無癥狀神經梅毒患者的腦脊液細胞數高，但差異差異無統計學意義。有癥狀神經梅毒患者較無癥狀神經梅毒患者的腦脊液蛋白、IgG、IgA、IgM高，且差異有統計學意義（表2）。

表2 有癥狀組和無癥狀組神經梅毒治療前檢測數據對比[（±s）, M（P25，P75）]

表2 有癥狀組和無癥狀組神經梅毒治療前檢測數據對比[（±s）, M（P25，P75）]

組別 有癥狀組（46） 無癥狀組（32） P值腦脊液細胞數 22.50（9.25，86.75） 12.00（8.00，69.00） P=0.89腦脊液蛋白 0.93±0.34 0.64±0.42 P小于0.05腦脊液IgG 225.16±131.38 85.89±77.65 P小于0.05腦脊液IgA 12.83±10.71 6.59±5.79 P小于0.05腦脊液IgM 9.08（2.29，18.25） 2.03（1.26，5.20） P小于0.05

2.3 有癥狀組和無癥狀組神經梅毒治療前后檢測數據分析

在有癥狀神經梅毒患者組中，治療前后的腦脊液有核細胞數、IgG、IgA、IgM均下降，且差異有統計學意義，腦脊液蛋白治療后較治療前下降，但差異無統計學意義。在無癥狀神經梅毒患者組中，治療前后的腦脊液有核細胞數、IgM均下降，且差異有統計學意義，腦脊液蛋白、IgG及IgA治療后較治療前均下降，但差異無統計學意義。有癥狀組治療前后實驗數據差異較無癥狀組的差異更明顯。

表3 有癥狀組和無癥狀組神經梅毒治療前后檢測數據分析[（±s）, M（P25，P75）]

表3 有癥狀組和無癥狀組神經梅毒治療前后檢測數據分析[（±s）, M（P25，P75）]

組別 治療前 治療后 P值有癥狀組腦脊液細胞數 22.50（9.25，86.75） 7.00（4.00，9.75） P小于0.05腦脊液蛋白 0.93±0.34 0.65±0.22 0.054腦脊液IgG 225.16±131.38 95.41±56.02 P小于0.05腦脊液IgA 12.83±10.71 6.50±4.31 P小于0.05腦脊液IgM 9.08（2.29，18.25） 1.58（0.74，3.04） P小于0.05無癥狀組腦脊液細胞數 12.00（8.00，69.00） 4.00（1.00，8.00 ） p小于0.05腦脊液蛋白 0.64±0.42 0.42±0.26 0.1腦脊液IgG 85.89±77.65 52.25±46.38 0.16腦脊液IgA 6.59±5.79 4.02±3.46 0.16腦脊液IgM 2.03（1.26，5.20） 0.46（0.25，0.80） P小于0.05

2.4 神經梅毒患者血清及腦脊液TRUST比較

有神經癥狀患者確診神經梅毒時，血清TRUST滴度為1:1至1:128，中位數為1:16，腦脊液TRUST滴度為陰性至1:32，中位數為1:2。無神經癥狀患者確診神經梅毒時，血清TRUST滴度為1:2至1:64，中位數為1:32，腦脊液TRUST滴度為陰性至1:8，中位數為1:2。18例有神經癥狀患者治療后，其血清TRUST滴度有6例降低4倍及以上，有7例降低2倍，4例無明顯變化，其中1例血清TRUST滴度由1:2上升至1:16，但其腦脊液TRUST滴度由1:8轉陰，且后續復查血TRUST滴度降低至1:2；有癥狀神經梅毒患者腦脊液TRUST滴度有14例轉陰，1例降低4倍，1例降低2倍，2例無變化。15例無神經癥狀患者治療后，有10例血清TRUST滴度降低4倍及以上，有4例降低2倍，有1例患者，共經三次正規驅梅治療，其血清TRUST滴度長期維持在1:16；腦脊液TRUST滴度在第二次治療后由1:2轉陰；腦脊液TRUST滴度有12例轉陰，有1例滴度降低4倍，1例滴度降低2倍。(圖2a/圖2b/圖2c/圖2d)

圖2 d 治療后腦脊液TRUST滴度

圖2 c 治療后血清TRUST滴度

圖2 a 治療前血清TRUST滴度

圖2 b 治療前腦脊液TRUST滴度

3 討論

梅毒發病率正逐年升高，已成為我國發病率第一的性傳播疾病，現有的研究表明，神經梅毒可發生于病程的各個時期，包括無癥狀神經梅毒、腦膜梅毒、腦膜血管梅毒、腦實質梅毒、樹膠腫性神經梅毒[5]。在使用青霉素治療之前，最常見的神經梅毒類型是脊髓癆[6]，在應用青霉素后，常見的臨床類型多為無癥狀神經梅毒和麻痹性癡呆，臨床類型已經發生了改變[7]。本研究納入的患者中也以無癥狀神經梅毒和麻痹性癡呆為主。

本研究共納入符合標準的神經梅毒患者78例，男女比例男：女約為1.8:1，確診神經梅毒時年齡為（53.28±12.88）歲。46.2%的患者既往曾接受過正規的驅梅治療，但后續未進行定期隨訪，最終仍發展成神經梅毒。

本研究中有43例（55.1% ）患者是以神經精神癥狀為首發表現的，臨床表現包括記憶力下降（19例）、頭暈（10例）、情感淡漠（3例）、定向障礙（2例）、煩躁易怒（11例）、言語障礙（14例）等。其中有5例曾被誤診為非器質性精神障礙。國內有人曾統計，精神專科對神經梅毒的誤診率可能高達64%[8]。造成誤診的可能原因包括：患者發病時距離不潔性交史時間長或遺忘既往感染史；刻意隱瞞病史；醫生針對臨床表現所做出的診斷，缺乏經驗。由于精神癥狀有時是神經梅毒早期的唯一表現，非皮膚科的專科醫生，對此需提高警惕，爭取及早明確診斷，防止疾病進一步遷延發展。美國疾控中心建議任何時期的梅毒患者，若出現精神癥狀、感覺異常、顱神經損傷等情況時，應及時行腰椎穿刺檢查。中國相關指南建議，若正規治療3-6個月，血清的非梅毒螺旋體血清學試驗滴度較治療前未下降 4 倍或以上，則應該考慮臨床復發或行腰穿排除神經梅毒可能。

既往研究報道：無癥狀神經梅毒的頭顱磁共振表現多為陰性、有癥狀神經梅毒的磁共振表現中腦萎縮、腦梗死及腦白質病變多見[9,10]。本研究中頭顱磁共振的異常表現中腦萎縮、腦梗死和腦白質改變的占比較高。但一般認為神經梅毒頭顱磁共振表現沒有特異性[11]。

在神經梅毒的診斷中，腦脊液性病研究實驗室試驗（venereal disease research laboratory，VDRL）陽性可以作為診斷神經梅毒的金標準，但由于需要新鮮配置，操作復雜，國內常以RPR或TRUST替代。同樣的在國外腦脊液中熒光螺旋體抗體吸收試驗（fluorescent treponemal antibody-absorption test，FTA-ABS test）陽性也是診斷神經梅毒的重要標準，由于試劑昂貴且造作復雜，國內常已TPPA或梅毒螺旋體血凝試驗(treponema pallidum -hemagglutination assay, TPHA)代替。用腦脊液快速血漿反應素環狀卡片試驗（rapid plasma reagin circle test, RPR test）或TRUST代替VDRL以及用腦脊液TPPA或TPHA代替FTA-ABS用于神經梅毒的診斷也被我國CDC性病診療指南推薦[12]。從本次臨床研究分析中我們發現，血清及腦脊液TRUST滴度在治療前后均有明顯下降或轉陰，而且腦脊液TRUST滴度下降或轉陰更為明顯，因此血清和腦脊液TRUST滴度可用于判斷治療療效。

神經梅毒治療后，腦脊液細胞數、腦脊液蛋白和腦脊液免疫球蛋白IgA、IgM 和IgG均有明顯下降，而且一般差異有統計學意義。本研究中部分差異缺乏統計學意義，可能是由于樣本數量較小，統計誤差較大導致的。

綜上所述，梅毒的發病率正逐年升高，神經梅毒也越來越多。應該加大對梅毒的防控力度，做好梅毒等性病的宣傳教育工作，為梅毒患者提供更好的指導建議和心理安慰，探索從根本上解決梅毒等性傳播疾病的可能。神經梅毒臨床分型復雜，早期臨床表現多種多樣，差異巨大，特異性較低，給神經梅毒早期診斷帶來挑戰。目前早期誤診率較高、臨床醫生需要提高認知水平，盡可能減少漏診、誤診的發生。目前神經梅毒臨床分型較以前已經發生改變，由以前的脊髓癆為主，變為如今的無癥狀神經梅毒、麻痹性癡呆和腦膜血管型神經梅毒為主。神經梅毒的診斷尚無金標準，應依據國家疾控中心的性病診療指南，結合患者既往治療情況、實驗室檢查結果、影像學檢查、臨床癥狀和體征等信息來綜合判斷，神經梅毒治療前后腦脊液TRUST滴度、 白細胞數、蛋白含量和免疫球蛋白和影像學的變化，可幫助我們判斷治療療效。早期發現和早期治療神經梅毒可以阻斷神經梅毒的進展惡化，甚至可以達到完全的臨床和實驗室治愈。