風濕免疫性疾病脈絡膜厚度變化的研究進展

汝 麗，張 琳

0引言

風濕免疫性疾病(rheumatic immune disease)是一組與自身免疫功能紊亂有關的多器官、多系統疾病。其臨床表現復雜多變，且缺乏根治方法，臨床上病程多遷延，包括慢性活動期、復發-緩解期、靜止狀態期。風濕免疫性疾病反復發作，最終可造成靶器官功能受損，嚴重危害人類健康。雖然現階段診療手段先進，但大多數檢測方法對預測疾病突然活動和診斷亞臨床炎癥的敏感性和特異性較低，這就要求應用新的檢測手段來確定風濕免疫性疾病的疾病活動。風濕免疫性疾病 屬于多系統自身免疫病(systemic autoimmune disease, SAD)，其特征之一是影響血管系統而發生血管炎。脈絡膜為眼球血供最豐富的結構，較易受到SAD的影響[1]。近年來，眼科領域已經廣泛使用脈絡膜厚度(choroidal thickness, CT)來評估可能影響眼部血管的全身病，比如風濕免疫性疾病、冠心病、高血壓等，并有希望成為疾病的亞臨床活動指標。過去由于醫療設備限制，難以觀察到活體狀態下脈絡膜的形態和結構。隨著光學相干斷層掃描(optical coherence tomography, OCT)技術的不斷發展，使量化脈絡膜的結構厚度成為可能。本文就脈絡膜的組織結構、成像方法和幾種常見風濕免疫性疾病的脈絡膜變化做一綜述。

1脈絡膜的組織結構和成像方法

1.1脈絡膜的組織結構脈絡膜位于視網膜和鞏膜之間，從視網膜鋸齒緣開始，延伸至睫狀體，后止于視神經周圍，覆蓋在眼球后部。組織結構上分為五層，從內向外分為Bruch膜、毛細血管層、Sattler中血管層、Haller大血管層和脈絡膜上腔[2]。CT會隨著年齡變化而改變，出生時，CT約200μm,到90歲時會減少到約80μm[3]。脈絡膜毛細血管是高度吻合的毛細血管網絡，附著于Bruch膜上。脈絡膜是高度血管化的組織，給外層視網膜提供血供和營養，黑暗中視網膜90%的氧氣來自脈絡膜循環[4]。還有觀點認為脈絡膜還具有溫度調節作用，可以防止視網膜受到溫度驟變的影響。研究發現CT會由于病理狀態、年齡、性別等因素發生變化，這種改變可能是因為液體再分布。(1)CT的增加可能是由于脈絡膜層合成了大量的滲透蛋白多糖，將水吸入脈絡膜。(2)可能是脈絡膜毛細血管開口變大，數量增加，同樣增加了基質中容納高滲分子的能力。(3)脈絡膜是葡萄膜鞏膜的流出途徑，前房引流的一部分液體可進入脈絡膜。(4)穿過視網膜進入脈絡膜的液體流入與流出量不匹配，造成運輸改變的結果[2]。

1.2脈絡膜的成像方法臨床中通常用眼底熒光血管造影(fundus fluorescein angiography, FFA)、吲哚菁綠血管造影(indocyanine green angiography, ICGA)和OCT評估視網膜、脈絡膜的病理變化。FFA常用于觀察視網膜的血管及血液循環狀態，但對于評估脈絡膜不敏感。傳統觀念認為，ICGA是評估脈絡膜循環的金標準。作為一種親水性低滲性高蛋白染色劑分子，吲哚菁綠通過脈絡膜毛細血管窗擴散受限，能夠最大限度地存在于脈絡膜血循環中，是理想的脈絡膜造影劑。但使用中的一些禁忌證，比如造影劑過敏、肝腎功能不全、嚴重高血壓等限制了其應用。OCT是近年來新興起的一項可實時、高分辨、非接觸、無創性、無需散瞳的檢查手段。 結合光束掃描，提供實時的一維深度、二維橫截面、三維形貌圖像，可以在生物組織的毫米范圍提供微米級的成像，填補了超聲和共聚焦顯微鏡之間的斷層。光譜頻域光學相干斷層掃描(spectral-domain optical coherence tomography, SD-OCT)將波長為850nm的寬帶光源分為參考臂和樣本臂，重建脈絡膜視網膜組織的微觀結構。增強深度成像(enhanced depth imaging, EDI)技術在OCT基礎上進行成像修飾，有其獨特的優點，可使圖像清晰度及敏感度顯著增強，能夠在比如病理性近視患者脈絡膜和鞏膜薄的情況下，可以看到完整的鞏膜和眼眶脂肪的深度，有助于對脈絡膜和脈絡膜-鞏膜界面進行整體評估[5]。掃頻光學相干斷層掃描(swept-source optical coherence tomography, SS-OCT)在成像速度、成像范圍、檢測效率方面的表現都更優越，能夠減少患者檢查時眼球運動帶來的影響，從而更好地提供脈絡膜成像。

2風濕免疫性疾病的脈絡膜改變

彌漫性結締組織病、脊柱關節病、退行性骨關節炎、神經血管疾病和與代謝、內分泌、感染、腫瘤相關的風濕免疫性疾病等一大類疾病都屬于風濕病范疇。風濕免疫性疾病幾乎累及所有器官系統，包括眼睛。近年來，越來越多的研究趨向于應用OCT技術對風濕免疫性疾病患者進行眼部CT的測量[6]，為臨床觀察風濕免疫性疾病的眼部損傷提供了有效手段，使之成為評估SAD亞臨床發病的可能指標。

2.2白塞病的脈絡膜改變白塞病(Beh?et disease, BD)是一種特發性、全身多癥狀、慢性和復發性全身性血管炎，中青年發病居多[13]。眼睛是最常受累的器官之一，發病率約50%～90%，前后段均可累及，以后段為主[14]。眼部受累的特征是雙側復發性非肉芽腫性全葡萄膜炎和視網膜血管炎，因此脈絡膜可能是主要的靶器官[15]。所以識別BD發生的眼后段病變，對于預后意義重大。EDI-OCT提供了早期、準確、便利的檢測手段。Park等[16]使用EDI-OCT評估BD患者的CT，發現在24mo觀察期內CT隨時間而減少，且CT的平均變化率大于對照組，表明CT變薄與活動性炎癥的持續時間有關。與之相反，??mez等[17]的研究發現無眼部受累的BD患者中心凹下的CT大于健康對照組，作者認為BD患者的CT可能是反映全身炎癥嚴重性的一項臨床指標。Yuvac等[18]進行的前瞻性干預研究中納入了18例有眼部受累的BD患者(A組)、19例無眼部受累的BD患者(B組)和19名健康對照者(C組)，發現A、B組之間CT無差異，但A、B組的CT均比C組薄。Mittal等[19]在一項小型回顧性研究中觀察到，4例沒有眼部受累的BD患者與9例健康對照組相比，CT明顯變薄。Balbaba等[20]為了研究兒童BD患者的脈絡膜變化特征，回顧性分析了23例兒童BD患者和24名健康受試者的檢查資料，其中有7例眼部受累，發生視網膜血管炎，分析發現與沒有眼部受累的兒童BD患者和健康對照組相比， 有眼部受累者的CT明顯增厚。這些研究的結論不一致的原因可能與收集病例所處的病程有關，早期急性BD引起脈絡膜下積液，脈絡膜可能會增厚，隨著疾病反復發作，脈絡膜萎縮、纖維化，則此時測量的脈絡膜可能會變薄[21]。

2.3類風濕性關節炎的脈絡膜改變RA是一種慢性免疫炎性疾病，通常影響外周關節并累及全身多系統。眼部癥狀是RA關節外表現之一，有時也會作為RA的首發表現。常見眼部表現包括干眼、表層鞏膜炎、后鞏膜炎、葡萄膜炎以及視網膜血管炎[22]。RA脈絡膜和視網膜血管受累的機制可能包括慢性炎癥、細胞因子失衡、免疫復合物沉積、血管內皮功能障礙等原因[23]。其中，中性粒細胞浸潤和免疫復合物在血管壁內和周圍的沉積可能會導致脈絡膜炎性微血管病變。Kurt等[24]比較了59例RA患者的59眼和59名健康受試者的59眼的CT，發現RA的CT明顯薄于對照組。在另一項橫斷面研究中[25]，納入117例RA患者作為研究組，46名年齡和性別匹配的健康個體作為對照組，發現研究組的中心凹下CT比對照組薄，而緩解期和活動期RA患者的CT無顯著性差異。最近的一項研究中將44例RA患者的CT與31名正常人進行比較，發現RA組的CT明顯變薄，并且通過類風濕因子(rheumatoid factors, RF)和抗環瓜氨酸肽(anti-cyclic citrullinate peptide，A-CCP)是否陽性，分為A-CCP+/RF+、A-CCP-/RF-、A-CCP+/RF-、A-CCP-/RF+四個亞組，亞組之間的CT并無明顯差異[26]。現有的臨床研究結果較為一致地支持RA患者的CT變薄。也有學者認為RA患者受到免疫反應的影響，血管壁產生的纖維蛋白樣壞死和退行性改變可導致CT的變薄，且CT的變薄并不會隨著疾病的緩解而逆轉[25]。

2.4強直性脊柱炎的脈絡膜改變強直性脊柱炎(ankylosing spondylitis, AS)是一種慢性自身免疫性疾病，是脊柱關節病中最常見的類型，主要影響骶髂關節和脊柱[27]。AS與HLA-B27(human leukocyte antigen-B27)陽性密切相關，AS中大約有25%～30%的患者可能會發生前葡萄膜炎，是最常見的關節外表現，尤其在HLA-B27陽性的AS患者中發生率更高[28]。近年來的研究表明，AS發生急性前葡萄膜炎的病理過程中，較少看到黃斑水腫的發生，但觀察到與CT的增加有密切關系。Kal等[29]進行的一項橫斷面研究中納入了41例AS患者和46名健康人，利用OCT技術測量不同位置CT，結果發現AS患者在中心凹和距其1 000、1 500μm處的CT均小于健康對照組。有研究將31例使用英夫利昔單抗治療的AS患者的CT與24名健康對照的CT進行比較，治療6mo后，AS患者的CT明顯降低，而對照組的CT保持不變[30]。近期的一項多中心研究，評估了44例AS患者使用生物制劑治 療6mo前后的CT變化，同時探究CT和C反應蛋白與疾病活動指數之間的相關性，結果發現治療后的CT顯著降低，CT較厚的患者對于生物制劑的治療反應較差，且CT與C反應蛋白的一致性為95%。由此作者認為CT可被認為是AS病程中評估炎癥發生的有效臨床標志，并且與治療反應相關[31]。因此，CT或許可作為AS患者治療和長期隨訪過程中的一個補充觀察指標。

3總結與展望

由于解剖結構和組織成分等因素，眼部易受到免疫系統、血管異常和各種炎癥的影響。眼部表現可以是風濕免疫性疾病的首發表現或者在風濕免疫性疾病某些階段出現，尤其是眼部細微結構比如CT的改變可能提示風濕免疫性疾病所處的不同階段。通過大量文獻學習，可以初步認為在風濕免疫性疾病中，CT的增加可能提示亞臨床炎癥，由于微血管長期受到炎癥因子的刺激而損傷和萎縮，疾病的反復發作和病程的持續，使得CT變薄。綜上所述，CT很有希望作為風濕免疫性疾病診療過程中的一個亞臨床指標。引起思考的是，風濕免疫性疾病患者的脈絡膜是否較健康人有變化，使用CT測量值作為風濕免疫性疾病的預測指標與文獻報道中的一致性如何，脈絡膜變化與不同的風濕免疫性疾病的發病機制、疾病特異性、病程、藥物反應性之間的關系都存在著大量空白。兒童風濕免疫性疾病比成年人更為罕見、嚴重，病因、病程更復雜，有更高的疾病活動性，更早的損傷發展以及更多使用免疫抑制治療的可能，但是國內外文獻對于兒童風濕免疫性疾病CT的研究十分有限，因此兒童的風濕免疫性疾病與成人的風濕免疫性疾病引起的脈絡膜改變又是否相同，值得進一步探究。