抗心絞痛，別忘了尼可地爾

指導專家：復旦大學附屬華山醫院主任藥師、博士 李中東

整 理：朱玲萃

心絞痛，是心肌缺血的一種常見表現，它是冠狀動脈供血不足引起的心肌短時間內急劇的缺血、缺氧綜合征，表現為陣發性、突發性胸骨后緊縮性、壓榨性或窒息性疼痛，并可向心前區或左上肢發射，有的伴出汗、瀕死感，有的僅有胸悶感。

心絞痛常用4類治療藥物

心絞痛治療主要是增加冠狀動脈血流量，而藥物治療可幫助降低心肌耗氧量，有一定的抗缺血作用。抗心絞痛藥物主要用于緩解心肌缺血和減輕心絞痛癥狀，可分為4類：①硝酸酯類，如硝酸甘油、（單）硝酸異山梨酯，進入人體后經肝臟代謝，在谷胱甘肽轉移酶催化下釋放出一氧化氮，最終促使鈣離子從細胞中釋放而直接松弛血管平滑肌，它以擴張靜脈為主，也有輕微擴張動脈的作用；②β受體阻斷劑，如普萘洛爾、美托洛爾、卡維地洛等，阻斷心臟β受體，心率減慢，心排血量和心肌收縮力下降，它兼有改善缺血、減輕癥狀與預防心肌梗死和改善預后的作用；③鈣通道阻滯劑，如硝苯地平、氨氯地平、維拉帕米、地爾硫卓等，可明顯降低心肌收縮和耗氧量。④其他藥物，比如本文介紹的尼可地爾，是首個用于臨床的ATP敏感的鉀離子通道開放劑，它是煙酰胺的硝酸酯衍生物，具有硝酸酯類似的作用。

尼克地爾有雙重作用機制

尼可地爾用于冠心病心絞痛的預防和治療時，具有雙重作用機制，既有與硝酸酯類似的作用，也有不同的地方。

其一，與硝酸酯類似，可產生一氧化氮，通過激活鳥苷酸環化酶，增加細胞內環磷酸鳥苷含量，激活依賴環磷酸鳥苷的蛋白激酶，促使肌球蛋白去磷酸化而松弛血管平滑肌。其二，作為一種鉀離子通道開放劑，它可阻止細胞內鈣離子游離，增加細胞膜對鉀離子的通透性，除了擴張冠狀血管并增加其血流量，還能抑制冠狀動脈痙攣。尼可地爾在擴張冠狀動脈時，并不會影響到血壓、心率、心肌收縮力和心肌耗氧量，還能減輕心臟前后負荷。此外，尼可地爾還有抑制血小板聚集防止血栓形成的作用。

尼可地爾片口服吸收好，血漿藥物濃度最大值出現在口服后30～60分鐘，生物利用度可達75%，主要代謝物經腎臟排出，血漿半衰期約1小時，體內停留時間短，蓄積少。臨床研究表明，尼可地爾適用于各類型心絞痛，口服一次可維持療效6小時，延長療程可減少心絞痛發作次數，它的上市讓心血管醫生和心絞痛患者有了新的用藥選擇。

聯合用藥更能發揮作用

尼可地爾可用于治療各類型心絞痛，其片劑有2.5毫克和5毫克兩種，口服用法為，一次5～10毫克，每日2～3次。治療時可根據心絞痛癥狀輕重的需要，適當地逐步增加到最大劑量每次30毫克，每日2次。在某些情況下，單用藥物可以短時間內奏效，維持治療仍需要聯合用藥，方能有效穩定病情，減少發作次數，降低猝死風險。

1.治療不穩定型心絞痛

一項針對12項隨機對照試驗1002例患者的薈萃分析顯示，在治療不穩定型心絞痛有效性方面，尼可地爾優于硝酸酯類藥物；在改善心電圖表現方面尼可地爾也優于硝酸酯類藥物；在不良反應發生率方面，與硝酸酯類藥物相比，尼可地爾不良反應發生率低。單一試驗也表明，與單硝酸異山梨酯片比較，尼可地爾治療不穩定型心絞痛時，治療后心肌損傷標記物肌酸激酶、肌酸激酶同工酶、C反應蛋白要低于單硝酸異山梨酯片，表明尼可地爾療效優于單硝酸異山梨酯。因此，尼可地爾治療不穩定型心絞痛時，在緩解心絞痛癥狀，減少心絞痛發作率等方面優于單硝酸異山梨酯片，且頭痛發生率也較低。

2.治療高齡冠心病合并糖尿病者的穩定型心絞痛

在常規治療前提下，與使用單硝酸異山梨酯（每次20毫克，每日2次）相比，高齡冠心病合并糖尿病者使用尼可地爾（每次5毫克，每日3次）治療8周后，空腹血糖、餐后2小時血糖和糖化血紅蛋白穩定，不良反應輕微，安全性好，可明顯改善患者心功能，保持斑塊穩定，優化血管內皮功能，緩解心絞痛癥狀。而單硝酸異山梨酯存在易出現耐藥、在治療劑量下頭痛較明顯等缺點。因此，尼可地爾是高齡冠心病合并糖尿病者穩定型心絞痛防治的又一適宜選擇。

3.聯合辛伐他汀治療不穩定型心絞痛

將不穩定型心絞痛確診患者分為兩組，對照組按治療方案常規應用抗血小板藥物、抗凝藥物、鈣離子拮抗劑及硝酸酯類藥物，同時給予辛伐他汀20毫克睡前1次口服。觀察組在對照組治療基礎上，加用尼可地爾每次5毫克口服，每日3次。治療2個月，結果療效有統計學差異，觀察組心絞痛發作頻率均有所降低，心電圖ST-T段均有改善，療效優于對照組，治療后觀察組血清超敏C反應蛋白水平低于對照組。兩組不良反應率無差異。辛伐他汀聯合尼可地爾治療，可提高老年不穩定型心絞痛效果，且無明顯胃腸道損害、肝腎功能損害等反應。

4.聯合卡維地洛治療冠心病

將對照組的冠心病患者作常規治療，如臥床休息，避免體力活動，口服阿司匹林100毫克，每日1次；辛伐他汀20毫克，每日1次；消心痛100毫克，每日3次。觀察組在常規治療基礎上，加用卡維地洛5毫克，每日1次；尼可地爾5毫克，每日3次。兩組均連續治療3個月。治療后，觀察組室間隔舒張末期厚度、左室后壁舒張末期厚度均低于對照組，有統計學差異，且兩組用藥期間未出現肝腎功能、血尿常規異常。因此，冠心病患者采用卡維地洛聯合尼可地爾治療，在恢復冠脈血流分布時，可增加心肌供血，平衡血管功能，減少心肌耗氧量，提高患者心室功能，安全性好。

5.聯合曲美他嗪治療不穩定型心絞痛

將心絞痛患者分組后，對照組給予常規抗心絞痛藥物治療，觀察組在對照組基礎上加用尼可地爾，每次5毫克，每日3次，同時給予曲美他嗪片每次20毫克，每日3次。兩組療效上有統計學差異，治療14天后，觀察組的心絞痛改善總有效率92.31%，高于對照組78.21%；觀察組心電圖缺血情況改善總有效率85.90%，高于對照組64.10%；觀察組不良反應發生率為21.79%，略低于對照組的24.36%。總之，尼可地爾聯合曲美他嗪治療不穩定型心絞痛有效，可改善患者心肌缺血癥狀，且不增加不良反應。

6.聯合阿托伐他汀鈣治療不穩定型心絞痛

檢索中外各大數據庫，收集2021年前國內外公開發表的尼可地爾聯合阿托伐他汀鈣治療不穩定型心絞痛的臨床隨機對照試驗（共納入10項試驗，1123例患者），經過薈萃分析發現，與單用阿托伐他汀鈣比較，尼可地爾聯合阿托伐他汀鈣可顯著提高心絞痛有效率、心電圖改善率，并可顯著降低基質金屬蛋白酶9水平、再發心絞痛發生率、心肌梗死發生率、不良心血管事件發生率。也就是說，尼可地爾聯合阿托伐他汀鈣治療不穩定型心絞痛，在上述5個方面表現出較好療效，不良事件也較少。

7.治療經皮冠狀動脈介入治療術后心絞痛

對經皮冠狀動脈介入治療術后的心絞痛患者，尼可地爾緩解心絞痛效應優于或等同于單硝酸異山梨酯。患者分為治療組和對照組，均按標準治療，如臥床、心電、血壓和血氧監護，以及抗血小板、抗凝、抗心肌缺血、調脂、降壓和降糖等綜合治療。在此基礎上，治療組加用尼可地爾5～10毫克口服，每日3次。對照組給予單硝酸異山梨酯緩釋片60毫克口服，每日1次，必要時含服硝酸甘油片。兩組均在術后6個月復查。結果表明，與單硝酸異山梨酯相比，尼可地爾長期應用可顯著減少心肌梗死面積；改善左心室梗死相關部位室壁運動狀態，抑制心室擴張，有利于改善心功能；減少心室晚電位的發生，縮短QT間期離散度，且不增加惡性心律失常的發生。

8.治療心肌梗死

在經皮冠狀動脈介入治療術前，應用尼可地爾可改善急性心肌梗死患者的臨床癥狀。有薈萃分析發現，在納入的18項隨機對照試驗，共2055例急性心肌梗死患者中，與對照組相比，經皮冠狀動脈介入治療術前應用尼可地爾可明顯降低術后無復流的發生率風險比，改善血流分級，降低校正TIMI（心肌梗死溶栓試驗）幀數。此外，尼可地爾治療可明顯增加ST段抬高型心肌梗死初次經皮冠狀動脈介入治療術患者的左心室射血分數。而且尼可地爾可明顯降低心力衰竭惡化或再住院的風險和主要心血管不良事件的發生率。

9.治療急性ST段抬高型合并多支血管病變心肌梗死

急性ST段抬高型心肌梗死患者，若合并多支血管病變治療，需對其行經皮冠狀動脈介入治療。術后給予常規治療，分為兩組，治療組用尼可地爾5毫克口服，每日3次，對照組未做特殊處理。記錄患者一般資料，隨訪、記錄并分析患者經皮冠狀動脈介入治療術后1月及6月時心絞痛發作次數、持續時間、硝酸甘油消耗量、左室射血分數、惡性心律失常情況及術后6月內主要不良心血管事件。結果表明，尼可地爾可改善此類患者心絞痛發作程度、左心室功能以及患者生活質量與預后，降低惡性心律失常發生率，也可降低患者因嚴重心絞痛再入院發生率。

用藥需關注安全要點

心絞痛患者遵醫囑口服尼可地爾片時，要關注以下幾點安全事項：

1.3種心臟狀況不要用。患者若有低血容量、收縮壓低下、急性肺水腫這3種情況，最好避免使用。

2.3種特別情況要慎用。患者若有重癥肝功能障礙、青光眼，或是孕婦，一定要慎用尼可地爾。重癥肝功能障者服用尼可地爾時，有可能干擾肝功能檢查測定值，導致異常；青光眼患者有可能出現眼內壓上升的風險；而孕婦用藥的安全性尚未明確。

3.3種禁忌證盡量別用。患者若有心源性休克、左心功能衰竭合并充盈壓降低、低血壓時，應嚴格禁用尼可地爾。

4.不宜與治療男性勃起功能障礙藥同時使用。若同用，它們有增強尼可地爾降血壓作用的危險。因西地那非、伐地那非、他達拉非等有磷酸二酯酶5阻斷作用，可與尼可地爾的降壓作用協同，易增強血壓下降效應。服用尼可地爾片前，應確認有沒有服用該類藥物。

5.注意識別服用尼可地爾片后的不良反應。最常見的是頭痛，主要見于用藥后第一個月內。與硝酸酯類相似，患者可因血管擴張而引起搏動性頭痛，此時可采取減量或停藥進行緩解。其他反應有眩暈、惡心、周身不適、心悸、潮紅、嘔吐和乏力，少見的反應有皮疹、口腔潰瘍、肝功能異常等，罕見反應有血管性水腫、光敏感。大劑量時可有低血壓、心率加快等反應。有報道稱，服用尼可地爾時若出現口腔黏膜潰瘍，停止用藥可自愈。

當然，除了備好應急藥，按時服藥，定期監測心電圖，心絞痛患者也要規律作息，避免疲勞；要注意飲食調養，盡量少吃辛辣刺激食物；既要少食多餐，也要控酒，少抽煙；適度的運動鍛煉亦不可少，但要結合自身條件量力而行。

總的來說，目前臨床上將尼可地爾用于治療冠心病心絞痛日益廣泛，它既對冠心病患者有血液動力學和心肌保護方面的益處，也可改善患者的生活質量。綜合各類臨床研究，提示在冠心病治療中，尼可地爾既有類似硝酸酯作用，又有鉀離子通道開放作用；既可以擴張冠狀動脈而增加冠狀動脈血流量，也可以擴張阻力和容量血管，降低心臟前后負荷和心肌耗氧量。在常規治療基礎上，尼可地爾可以顯著減少靜息狀態下的一過性心肌缺血和室性、室上性心動過速的發作次數。此外，尼可地爾還可改善心力衰竭患者心肌重構，減少惡性心律失常的發生，延長患者的生存時間。相信隨著臨床研究的日益深入，對尼可地爾的臨床認識和使用范圍也必將得到進一步拓展。