抗VEGF聯合激光光凝治療老年糖尿病性黃斑水腫效果觀察

雷家穎，趙曉楠，尹世達，李淑婷，劉源清，王紅

1山東大學齊魯醫院眼科，山東濟南250012；2濟南愛爾眼科醫院眼科，山東濟南250012

數據顯示，2019年中國65歲以上老年糖尿病患者約3 550萬，占全球老年糖尿病患者的1/4，且仍呈上升趨勢［1］。糖尿病慢性并發癥是糖尿病致死、致殘的主要原因，其中糖尿病視網膜病變（DR）是糖尿病患者致盲和視力受損的主要原因，其發病率隨著病程進展增高，多數患者在發病5～10年逐漸出現癥狀［2］。DR是我國50歲以上人群中最常見的眼底血管性疾病，并逐漸成為主要致盲眼病之一［3］。按病變嚴重程度，DR可分為非增生期DR（NPDR）和增生期DR（PDR）。NPDR和PDR均可發生糖尿病性黃斑水腫（DME），導致DR患者視力進一步受損。當前針對DR的治療方式主要有視網膜光凝、玻璃體切割以及近些年來普遍接受的玻璃體腔注射抗血管內皮生長因子（VEGF）藥物等治療［4］。既往回顧性研究發現，接受玻璃體腔內抗VEGF藥物雷珠單抗注射的患者，視網膜周邊缺血區域發生了再灌注，提示DR經過抗VEGF治療后有逆轉的可能［5］。本回顧性研究旨在探究單純激光治療與激光聯合抗VEGF治療在60歲以上DME人群中的療效差異及預后，進而為老年DME患者的治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2019年1月—2020年1月就診于我院眼科的60歲以上老年糖尿病患者，經眼底檢查、眼底熒光血管造影（FFA）及光學相干斷層掃描（OCT）確診為DME的113例患者的113只眼為研究對象。將患者隨機分為激光組54例54只眼，聯合組59例59只眼。雙眼發病者隨機納入1眼。激光組男26例26眼、女28例28眼，右眼25例、左眼29例，年齡62～71歲、平均（66.8±4.1）歲。聯合組男28例28眼、女31例31眼，右眼29例、左眼30例，年齡64～71歲、平均（67.8±3.7）歲。納入標準：①年齡≥60歲；②已確診的2型糖尿病患者，糖化血紅蛋白＜10%，血壓＜160/90 mmHg；③本研究之前未進行過任何眼底治療如視網膜光凝、玻璃體腔注射抗VEGF藥物或激素等。排除標準：①1型糖尿病；②因屈光間質混濁導致的眼底成像質量差；③并發非糖尿病性視網膜血管疾病。兩組患者性別、年齡、眼別等均無統計學差異（P＞0.05）。由于為回顧性研究的原因，倫理審查委員會認為不必征得參與本研究患者的書面知情同意。

1.2 治療方法

1.2.1 激光組治療方法 患者取仰臥位，用5%～10%聚維酮碘消毒結膜囊后，用貝諾喜點眼，充分麻醉后選用532 nm半導體激光機進行黃斑區C形格柵樣光凝。激光治療能量50～100 MW，曝光時間0.15 s，光斑大小100 μm，1級光斑反應。激光最內圈距離中心凹約500 μm。

1.2.2 聯合組治療方法 患者術前3 d用左氧氟沙星滴眼液點術眼，4次/日。術前按內眼手術方法沖洗結膜囊及淚道。術中患者取仰臥位，用5%～10%聚維酮碘消毒結膜囊后，采用貝諾喜對結膜及筋膜囊充分麻醉。待藥物生效后，在顳上角距角膜緣約4 mm進行穿刺進針，注入0.05 mL雷珠單抗，出針后用無菌棉簽壓迫注射點5 min，按壓結束后用典必殊眼膏涂抹后包扎術眼。雷珠單抗注射后1周行格柵光凝治療，具體同激光組。

1.3 觀察指標 治療后對患者隨訪6個月。記錄并比較兩組患者治療前和治療后6個月時最佳矯正視力（BCVA）、中心凹厚度（CFT）、微動脈瘤（MA）數量、視網膜新生血管面積（RNA）、硬性滲出（HE）面積的變化。為了統一同一患者前后檢查及患者間檢查結果的比較，本研究舍棄了對周邊部視網膜病變的觀察，僅對以黃斑中心凹為中心，30°視網膜范圍的MA數量、RNA面積及HE面積進行統計。所有結果觀察由同一名具有高級職稱的眼底病專業醫師完成。本研究中包含的眼底彩照圖像使用卡爾蔡司醫療技術（德國）股份有限公司生產的眼底照相機（規格型號：VISUCAM 224）所拍攝，FFA圖像使用德國海德堡的眼底熒光造影儀（規格型號：spectralis HRA+OCT）獲取，OCT圖像使用卡爾蔡司醫療技術（德國）股份有限公司生產的光相干斷層掃描儀（規格型號：5000）獲取。

1.4 統計學方法 采用SPSS 21.0統計軟件。符合正態分布的計量資料用±s表示，比較采用t檢驗；計數資料用例表示，比較采用兩個率或兩個構成比比較的χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組間治療前、治療后6個月時BCVA、CFT、MA、RNA比較 組間比較，治療前兩組間BCVA、CFT、MA、RNA比較差異均無統計學意義（P均＞0.05）；治療后 6個月時，聯合組 BCVA、CFT、MA、RNA均低于激光組（P均＜0.05）。

組內比較，治療后6個月時，激光組MA數量及RNA均低于治療前，聯合組BCVA、CFT、MA、RNA均低于治療前（P均＜0.05）。見表1。

表1 兩組間治療前、治療后6個月時BCVA、CFT、MA、RNA比較（±s）

表1 兩組間治療前、治療后6個月時BCVA、CFT、MA、RNA比較（±s）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05；治療后6個月時組間比較，#P＜0.05。

組別激光組治療前治療后6個月時聯合組治療前治療后6個月時n 54 59 BCVA（logMAR）0.69±0.16 0.71±0.21 0.74±0.17 0.53±0.17*#CFT（μm）361.58±54.00 361.72±52.40 358.17±44.66 283.19±37.00*#MA（個）120.52±32.00 93.48±27.69*116.59±28.95 54.26±25.43*#RNA（mm2）1.03±0.20 0.51±0.20*0.98±0.20 0.38±0.14*#

2.2 兩組間治療前、治療后6個月時HE面積比較 治療后6個月，兩組HE面積與治療前比較均降低，差異具有統計學意義（P均＜0.05）。見表2。

表2 兩組間治療前、治療后6個月時HE面積的變化

3 討論

目前認為DME的發病與視網膜屏障的破壞、VEGF及多種炎癥因子產生增加、血液流變學改變及玻璃體的機械性牽拉等多種因素有關［6］。相比于單純視網膜光凝治療，玻璃體腔內注射抗VEGF藥物聯合視網膜光凝用以治療DME，可能在形態學及功能學上更明顯地逆轉DR改變。眼底格柵樣激光光凝治療DME主要是利用對眼底滲漏區域光凝，從而降低毛細血管的通透性，另外，光凝后可以加速視網膜色素上皮細胞的再生，恢復被破壞的血-視網膜屏障［7］。VEGF通過上調細胞內黏附分子-1（ICAM-1）的表達，加速白細胞黏附和聚集，生理狀態下少量的VEGF可及時修復損傷的血管，維持眼部血管的完整性。然而異常增多VEGF可使大量白細胞阻塞毛細血管，進而形成無灌注區，最終導致組織缺血、缺氧。缺氧作為刺激VEGF產生的敏感因素，又會再次引發大量VEGF的產生，過度表達的VEGF可促進血管的增殖。在本回顧性研究中，激光組僅給予格柵樣光凝治療，聯合組采用抗VEGF藥物聯合格柵樣光凝治療，結果表明，視網膜光凝治療可以抑制DME的進展和惡化，阻止視力嚴重下降，但對視力的改善作用并沒有顯著效果。

抗VEGF藥物已成為近年來DME的首選治療手段，它能夠明顯抑制新生血管和減輕水腫，進而提高患者視力水平［8］。雷珠單抗作為一種主要通過抑制VEGF和受體結合引發級聯反應來實現抑制血管滲漏的抗VEGF藥物，在玻璃體腔注射后通過促進新生血管回退，減輕視網膜新生血管滲漏，加快黃斑水腫消退，進而降低黃斑中心凹視網膜厚度，最終提高患者視力［9］。本研究聯合組治療后BCVA與CFT表現出的改善與既往研究一致。研究表明，與空白對照組相比，抗VEGF治療延緩了視網膜靜脈阻塞無灌注區的進展，且出現再灌注的改善［10］。在一項抗VEGF治療DR患者的前瞻性研究中，也發現了視網膜無灌注區出現再灌注的現象［11］。但是對于DR患者眼底中更為常見的HE與MA是否會在抗VEGF治療后有所改善，并沒有相關報道。

MA是DR的一個重要標志，盡管這種血管異常的發病機制尚未完全闡明，但是血管基底膜損傷、內皮細胞增殖、管腔內流變學的變化、周細胞死亡等都被認為是MA形成的原因或促成因素。既往研究表明，伴隨血管擴張出現的血管壁局部結構變薄和局部血管內皮細胞的增生，血管基底膜的增厚及周細胞缺失，形成MA［12］。本研究發現，兩組患者在經過6個月治療后，均觀察到HE面積縮小與MA數量減少。在靈長類動物中，玻璃體內血管內皮細胞生長因子濃度升高可以導致MA的形成［13］。因此推測MA數量減少與玻璃體腔內注射抗VEGF有關，其機制推測與拮抗VEGF后MA內增生的內皮細胞失去細胞因子支持后出現凋亡退化有關。但是限于本研究為回顧性研究，無法在分子生物學及病理學層面進一步探究MA數量減少的機制，所以只能留待后續的前瞻性研究來探索。

HE是DR常見的眼底表現之一，多是由于擴張的毛細血管和微血管瘤滲漏的脂質和蛋白質成分組成。一般沉積于外層視網膜和視網膜下。HE的增多可增加視力損害的風險，而累及中心的嚴重HE還可增加視網膜下纖維化的風險［14］。目前經過抗VEGF治療后HE面積縮小的原因可能與MA數量的減少，無灌注區出現再灌注進而相關血管的滲漏減緩有關，但也不能排除抗VEGF藥物能夠直接用于促進HE的吸收。本研究并非是為了證明抗VEGF注射和HE面積減小、MA數量減少的因果關系與具體原理，但我們認為抗VEGF藥物的使用可能通過改善視網膜血管的健康狀況，進而促進視網膜形態學的改善。異常血管內皮細胞的消退可能是抗VEGF治療后DR病變逆轉的原因之一。