低體重對不同年齡重癥患者短期臨床結局的影響

鄒志業，何習斯，文莎，馮永文，吳明

深圳市第二人民醫院(深圳大學第一附屬醫院)重癥醫學科，廣東深圳 518035

中國重癥監護醫學的發展始于20世紀80年代[1]，該學科給重癥患者提供了有效的器官功能支持系統理論。自2003年發生嚴重急性呼吸綜合征(SARS)疫情后，中國重癥醫學發展迅速，越來越多的重癥患者得到了重癥監護治療[2]。低體重通常與營養狀況差及不良的健康狀況相關[3]。在重癥患者中，體重指數(BMI)低可能使患者面臨肌肉減少癥及功能障礙的風險[4]；肌肉減少癥會影響患者的運動能力[5]，功能障礙則可導致并發癥高發且預后較差。一項Meta分析證實，患者的BMI與病死率之間存在“U形”或“J形”關聯[6]。低體重患者不僅需要更高的醫療費用[7]，而且預后更差。在成人外科危重癥患者中，BMI＜18.5 kg/m2是影響預后的獨立危險因素[8]。在兒科監護病房中，低體重亦為患兒短期及長期預后不良的危險因素[4,9]；而在不同年齡的成人重癥患者中，低體重與預后關系的研究報道較少。本研究利用大樣本量數據庫探討低體重對不同年齡重癥患者28 d死亡及其他臨床結局的影響。

1 資料與方法

1.1 數據庫介紹 研究數據提取自在線國際數據庫——Medical Information Mart for Intensive CareⅢ(MIMIC-Ⅲ)，它是在美國國立衛生研究院(NIH)的資助下，由來自貝斯以色列女執事醫療中心、麻省理工學院、牛津大學及麻省總醫院的急診科醫師、重癥科醫師、計算機科學專家等共同建立的，包含2002－2011年Beth Israel Deaconess醫療中心重癥監護室(ICU)患者的數據。為保護隱私，數據庫中所有患者身份均被取消，不需要知情同意。

1.2 數據獲取流程及許可 在完成合作機構培訓倡議(CTCI)課程后，對數據庫的訪問獲得了貝斯以色列女執事醫療中心及美國麻省理工學院附屬機構審查委員會的批準；同時通過了保護人類研究參與者考試(證書編號：35951237)，并獲得了該數據庫的下載及使用權。

1.3 納入及排除標準 納入標準：(1)年齡≥18歲；(2)在ICU停留時間超過24 h；(3)初始體重及身高數據均無缺失。排除標準：對于多次入住ICU的患者，只使用第一次入住ICU的數據。納入符合上述標準的17 134例重癥患者。

1.4 數據提取 從數據庫中提取17 134例患者的人口統計學特征、基礎疾病、生命體征、實驗室檢查結果及疾病嚴重程度評分等數據。所有實驗室檢查指標均提取患者入住ICU后首個24 h內產生的數據(即基線值)，以及入住ICU期間的極值[即最大值(max)、最小值(min)]。

1.5 分組及臨床結局 根據入住ICU時患者的年齡分成兩組：低齡組(＜65歲)7986例與高齡組(≥65歲)9148例。根據BMI分成兩組：低體重組(BMI＜18.5 kg/m2)458例與非低體重組(BMI ≥18.5 kg/m2)16 676例。臨床結局：主要結局為28 d病死率；次要結局包括膿毒癥、膿毒癥休克與急性腎功能不全患病率，序貫器官衰竭評分(SOFA)、機械通氣時間及ICU住院時間等。

1.6 統計學處理 采用Stata 15.1軟件對數據進行統計分析。各變量異常值處理方式為刪除數據框里99%以上及1%以下的數據。符合正態分布的計量資料以±s表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗；不符合正態分布的計量資料以M(Q1，Q3)表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗。計數資料以例(%)表示，組間比較采用χ2檢驗。使用單因素logistic回歸篩選變量，并將P＜0.05的變量納入多因素logistic回歸分析。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 不同體重及年齡重癥患者基本資料比較17 134例重癥患者篩選流程見圖1。對于全部17 134例重癥患者，低體重組的年齡，近期體重下降及急診入院比例，慢性阻塞性肺疾病(COPD)、類風濕關節炎及癌癥、膿毒癥、急性腎功能不全患病率，機械通氣時間及28 d病死率均高于非低體重組，男性、高血壓、糖尿病比例及BMI低于非低體重組，差異有統計學意義(P＜0.05)。對于7986例低齡重癥患者，低體重組的近期體重下降、急診入院比例，COPD、類風濕關節炎、癌癥、膿毒癥、急性腎功能不全患病率及28 d病死率比例均高于非低體重組，男性及高血壓比例、年齡、BMI及最高白細胞低于非低體重組，差異有統計學意義(P＜0.05)。對于9148例高齡重癥患者，低體重組的年齡，近期體重下降、急診入院比例，COPD、類風濕性關節炎、癌癥及急性腎功能不全患病率，機械通氣時間及28 d病死率均高于非低體重組，BMI，男性、高血壓及糖尿病比例低于非低體重組，差異有統計學意義(P＜0.05，表1)。

圖1 MIMIC-Ⅲ數據庫重癥患者篩選流程圖Fig.1 Flow diagram of screening subjects from MIMIC-ⅢMIMIC-Ⅲ. 重癥患者醫療信息數據庫

P＜0.001＜0.001＜0.001＜0.001 χ2/t/Z 6.407 62.335-29.474 128.590＜0.001 16.590＜0.001＜0.001 0.852 0.042 0.012 0.002 23.490 33.934 0.035 4.135 6.307 9.454 0.831 0.322-0.214-1.017 0.131 0.172 0.121 0.019＜0.001 0.512 0.852 0.002 2.330 1.883-1.567 5.545 3.588-0.653-0.184 9.574(n=9148)組(n=8887)重6.08 13.14體組低4(3, 7)齡非76.8±7.3 5047(56.8)27.92±322(3.6)6446(72.5)4888(55.0)2717(30.6)3146(35.4)203(2.3)316(3.6)746(8.4)14.56±869.05±511.24 3366(37.9)445(5.0)811(9.1)18.0(6.0, 82.2)3.05(1.82, 5.95)1069(12.0)組(n=261)(n=7986)高重1.41 10.61體低79.8±7.9 84(32.2)16.82±46(17.6)219(83.9)104(39.8)36(13.8)91(34.9)11(4.2)17(6.5)36(13.8)14.38±554.67±365.14 111(42.5)18(6.9)4(2, 6)35(13.4)36.5(14.0, 106.0)8.23(5.25, 13.61)8.30(5.55, 13.38)3.18(1.75, 5.32)48(18.4)0.041 P＜0.001＜0.001 0.010＜0.001 0.062 0.771 0.018 0.019 0.007 0.026 0.322 0.032 0.421 0.190 0.013 0.142 0.211 0.481 0.008 χ2/t/Z-2.043 56.639-23.644 167.950＜0.001 6.575 37.792 3.491 0.085 5.551 5.480 7.406-2.233-0.987 4.583 0.664-1.298 6.204 1.483 1.255-0.700 7.023較比料組(n=7789)7.82 8.66 914.69資體重本低287(3.7)70(0.9)164(2.1)553(7.1)376(4.8)4(2, 6)672(8.6)531(6.8)基組非50.9±11.3 5170(66.4)29.87±5732(73.6)3155(40.5)1914(24.6)1365(17.6)14.61±2483(31.9)者齡1153.42±19.6(5.3, 107.6)7.84(4.94, 14.16)2.81(1.59, 5.96)分患評癥竭重衰的1.79 8.24官齡組(n=197)器年貫(n=17 134)低80(40.6)重體44(22.4)37(18.8)37(18.8)33(16.8)5(2.5)9 (4.6)24(12.2)77(39.1)12(6.1)4(2, 6)27(13.7)23(11.7)和低49.3±11.9 16.68±161(81.7)13.21±重922.63±753.67 25.2(11.4, 102.0)8.05(4.84, 17.08)2.56(1.78, 5.00)體同；SOFA. 序不P 0.012 0.996 0.002 0.191 0.201 0.008 0.110 0.057 0.671 0.541病疾1＜0.001＜0.001＜0.001＜0.001＜0.001＜0.001＜0.001＜0.001＜0.001＜0.001肺表Tab.1 Comparison of basicdata of intensivecare patients with differentBMIandage χ2/t/Z 2.524 121.002-36.795 291.084＜0.001 22.511 54.371 31.330 0.001 9.264 12.136 17.217-1.320-1.274 6.971 2.500-1.900 11.719 3.599 0.424-0.615 17.675性塞阻性組(n=16 676)重7.02 11.27 892.82體低部非64.7±15.9 609(3.7)8043(48.2)4631(27.8)4511(27.1)273(1.6)480(2.9)1299(7.8)5849(35.1)821(4.9)4(2, 6)1483(8.9)1600(9.6)；COPD. 慢全10217(61.3)28.83±12 178(73.0)14.58±1131.63±18.7(5.7, 93.8)2.95(1.71, 5.95)數指重組(n=458)重1.59 9.67 BMI. 體體低66.6±18.0 164(35.8)16.76±90(19.7)380(83.0)141(30.8)73(15.9)124(27.1)16(3.5)26(5.7)60(13.1)13.87±864.53±712.15 188(41.0)30(6.6)4(2, 6)62(13.5)29.2(12.0, 106.0)8.13(5.17, 14.17)8.10(5.23, 13.80)2.78(1.78, 5.21)71(15.5)＞10%；輕減(%)]106/L)重(%)]體意[例刻非全(%)]炎109/L)(×[例[h, M(Q1, Q3)]指(%)]* [例胞(%)](%)]胞(×[d, M(Q1, Q3)], x±s)細(%)][例克節全不間(%)]降間巴細[例休不, M(Q1, Q3)]下能時[d, M(Q1, Q3)]關時征[例濕降[例[例壓院果病能(x±s)白淋局癥癥功氣間重特(歲下入癥血尿功風癥結高低結毒毒腎通時院亡床齡性重診并高糖心COPD類癌驗最最床膿膿性械院*體臨年男BMI (kg/m2, x±s)體急合化臨SOFA[分急機住ICU住28 d死

2.2 Logistic回歸分析重癥患者28 d死亡的危險因素

以28 d死亡為因變量(死亡=1，存活=0)，分別以年齡(高齡=1，低齡=0)、性別(男性=1，女性=0)、體重(低體重=1，非低體重=0)、體重下降(有=1，無=0)、入院方式(急診入院=1，其他=0)、高血壓、糖尿病、心功能不全、COPD、癌癥、急性腎功能不全、膿毒癥、膿毒癥休克(均為有=1，無=0)、SOFA評分、最高白細胞、最低淋巴細胞(均為連續變量)為自變量進行單因素logistic分析，結果顯示高齡、低體重、體重下降、急診入院、心功能不全、COPD、癌癥、SOFA評分、急性腎功能不全、膿毒癥、膿毒癥休克、最高白細胞和最低淋巴細胞均為死亡的影響因素。將上述影響因素納入多因素logistic分析，因為急性腎功能不全與SOFA評分、膿毒癥與膿毒癥休克等變量有多重共線性問題，根據對logistic模型影響的大小，最終只納入SOFA評分與膿毒癥休克，另外，COPD納入多因素分析后也顯示出多重共線性問題，且其對最終模型影響小，故將其排除。最后結果顯示，癌癥及SOFA評分高為重癥患者28 d死亡的獨立危險因素(表2)。

2.3 體重與年齡的交互效應 根據表2結果，采用logistic多元回歸分析方法調整P＜0.05及有臨床意義的變量(性別、糖尿病、心功能不全、癌癥、SOFA評分及膿毒癥休克)后，相對于非低體重的低齡組，低體重低齡(OR=1.77，95%CI 1.24～3.14，P=0.004)、非低體重高齡(OR=1.84，95%CI 1.64～2.08，P＜0.001)及低體重高齡(OR=2.95，95%CI 2.09～4.17，P＜0.001)均為重癥患者28 d死亡的危險因素(圖2)。

圖2 重癥患者體重與年齡的交互效應Fig.2 Interaction between weight and age of intensive care patients

表2 單因素及多因素logistic回歸分析重癥患者28 d死亡的影響因素Tab.2 Univariate and multivariate logistic regression analysis of influencing factors of 28-day mortality of intensive care patients

3 討 論

隨著重癥醫學的發展，重癥患者得到重癥監護及治療的比例越來越高，對重癥疾病危險因素的研究也越來越多[10]。雖然體重過輕的人群較以前減少[11]，但體重過輕患者仍是住院的高危人群[3]。Rajala等[12]對722例80歲以下患者進行的前瞻性縱向隊列研究發現，體重過輕(BMI＜18.5 kg/m2)的成年人死亡率增高。Gupta等[8]對793例外科手術患者進行分析也發現，與正常體重的患者相比，體重過輕成年人的手術病死率高。Luchsinger等[13]使用Medicare數據集分析也得出，低體重的老年人住院相對風險增加了1.22(95%CI 1.1～1.4)倍。Locher等[14]進行了一項縱向研究，發現平均年齡為75.3歲的983例體重過輕患者的3年死亡率高于BMI較高者。本研究對大樣本量的重癥患者進行分析，結果顯示與非低體重的低齡組患者相比，低體重低齡、非低體重高齡及低體重高齡均為重癥患者短期死亡的獨立危險因素。因此，低體重是不同年齡重癥患者短期死亡的危險因素。

低體重患者的其他臨床結局也相對較差。Takahashi等[3]對21 019例60歲以上人群進行回顧性研究發現，BMI＜18.5 kg/m2者在一年內住院的風險是BMI≥18.5 kg/m2者的1.6倍。本研究的全隊列及各年齡亞組結果均顯示，低體重組急診入院的比例均明顯高于非低體重組。有研究發現，體重減輕可以改善肥胖或超重患者的預后[15]，但患者體重下降至低體重是全因死亡、癌癥死亡及心血管死亡的一個重要預測因素[16]。本研究行單因素logistic分析也發現體重下降是重癥患者28 d死亡的危險因素。橫斷面調查研究顯示，在發展中國家6個月～15歲的低BMI兒童中，寄生蟲感染的患病率較高[17]。在美國，2～19歲的體重過輕兒童及青少年接受骨科手術時，手術部位感染的發生率也較高[18]。很多研究已經證實，低體重患者更易發生感染[19]。本研究亦顯示，低體重患者的膿毒癥患病率更高。體重與血壓相關，低體重患者的高血壓患病率低[20]，與本研究相符。膿毒癥3.0診斷標準中規定膿毒癥患者的目標血壓≥65 mmHg[21]，而對于低體重的膿毒癥患者，其目標血壓是否與肥胖患者一樣，尚需要進一步探討。有研究表明，在低體重的嬰幼兒或兒童中，機械通氣時間會更長[22-23]。Budweiser等[24]研究發現，隨BMI下降，肺功能減弱。本研究亦證實，低體重重癥患者的機械通氣時間明顯長于非低體重患者。另外，本研究還觀察到低體重患者的腎功能不全發生率更高。

重癥患者的低體重會影響預后，考慮與以下原因有關：(1)營養不良是低體重的重要原因，在兒童重癥監護室中很常見[25]。根據歐洲腸外腸內營養學會(ESPEN)2015年發表的關于營養不良的專家共識，BMI＜18.5 kg/m2可診斷為營養不良[26]。營養不良的患者通常表現為體重低、厭食、肌肉及脂肪消耗、能量儲備低及對壓力的代謝反應紊亂[27]。這些臨床特征與患者的病情重、機械通氣時間長有密切關系。Sahebjami等[28]研究發現，低體重患者的呼吸困難程度比正常體重者嚴重，其機制可能與呼吸肌力量及耐力受損，從而引起呼吸肌功能障礙有關。(2)低體重通常是由某些長期的慢性疾病引起的。早在20世紀70年代，就有關于COPD與低體重關系的報道，隨著研究的深入，發現COPD并不僅是肺部炎癥與結構的重建，而是一種全身性疾病[29]。本研究也證實，低體重組患者的部分基礎疾病(COPD、類風濕關節炎等)發病率明顯高于非低體重組，提示某些慢性病在體重過低患者中可能起著重要作用。(3)體重急劇下降與腫瘤相關的惡病質有關[30]。食欲下降伴體重減輕在癌癥患者中很常見[31]。然而，惡病質患者的體重明顯減輕不能完全歸因于熱量攝入不足，經口攝入不足并發于復雜性代謝異常，后者可導致基礎能量消耗增加，最終因骨骼肌消耗而使體重降低。單純饑餓的特征是熱量缺乏，可由恰當的喂養逆轉，而惡病質患者的體重減輕不能通過積極喂養而充分治療。本研究也發現低體重患者的腫瘤比例遠高于非低體重患者。

綜上所述，低體重是不同年齡重癥患者短期死亡的危險因素，其不良預后可能與低體重患者人群中癌癥患病率高、病情重及機械通氣時間更長有關。