超聲引導下經(jīng)皮熱消融治療低風險甲狀腺乳頭狀微小癌的安全性和有效性

朱玲玲，戴慧勇，張海鷹

解放軍聯(lián)勤保障部隊第928醫(yī)院超聲科，?？?520000

甲狀腺癌是最常見的內分泌惡性腫瘤，其中甲狀腺乳頭狀癌是最常見的亞型[1]，而直徑≤10 mm的病變定義為甲狀腺乳頭狀微小癌(papillary thyroid microcarcinoma，PTMC)[2]。PTMC臨床進展緩慢，預后良好，病死率較低[3]。盡管大多數(shù)PTMC患者可通過手術進行有效治療，但由于目前甲狀腺癌存在過度治療的情況，因此其治療策略仍存在爭議，尚未達成共識[4]。當前推薦的治療方法為單純觀察及放射性碘消融的全甲狀腺切除術。對于不愿意手術、手術風險高或拒絕觀察的PTMC患者，建議采用微創(chuàng)局部治療，可根除小的PTMC結節(jié)[5-6]。熱消融主要包括射頻消融(radiofrequency ablation，RFA)、微波消融(microwave ablation，MWA)和激光消融(laser ablation，LA)。對于甲狀腺良性結節(jié)，超聲引導下熱消融治療安全有效[7-8]。目前評估熱消融療效的研究多是散發(fā)性和回顧性的[9]，樣本量較小。本研究旨在評價超聲引導下經(jīng)皮熱消融治療PTMC的臨床安全性和有效性。

1 資料與方法

1.1 研究對象 本研究為前瞻性研究，研究中心為解放軍聯(lián)勤保障部隊第928醫(yī)院。納入標準：(1)單個病灶直徑＜10 mm；(2)經(jīng)超聲引導下細針穿刺活檢(FNAB)或細針活檢證實PTMC；(3)無甲狀腺包膜接觸及破裂(距離≥2 mm)；(4)超聲及CT檢查頸部未見轉移性腫瘤，胸部X線片檢查頸部以外未見轉移性腫瘤；(5)超聲提示合適的穿刺路線；(6)全身麻醉風險高不適合手術和(或)拒絕手術者；(7)因對疾病過度恐懼而拒絕臨床觀察，要求進行微創(chuàng)治療者。排除標準：(1)超聲及病理證實為多灶性；(2)病理診斷為其他類型的惡性腫瘤如甲狀腺髓樣癌等；(3)病灶內出現(xiàn)鈣化結節(jié)；(4)有甲狀腺癌家族史和(或)有放療史和(或)其他高危因素者；(5)有對側聲帶功能障礙者；(6)凝血功能障礙和嚴重心肺疾病者；(7)拒絕簽署知情同意書。本研究通過解放軍聯(lián)勤保障部隊第928醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審批(2020S377)，所有患者對本研究內容知情并簽署知情同意書。

1.2 樣本量估算 以有效率為主要結局指標。根據(jù)既往研究，患者有效率為95.8%[10]，以α=0.05、Ⅱ型錯誤概率β=0.1計算，根據(jù)公式n=[(uα+uβ)S/δ]2+1/2×uα2(n為樣本量；u為檢驗統(tǒng)計量；S為總體標準差；α為假設檢驗第一類；β為等效標準；δ為容許的誤差0.25S)預估樣本量最少為96例，假定研究對象的失訪率為20%，所需樣本量至少120例，本研究共納入214例。

1.3 消融儀器設備 RFA系統(tǒng)(Star RF ElectrodeFixed，STARmed Co.，Ltd.，South Korea)由射頻(RF)發(fā)生器和匹配電極組成。蠕動泵以80 ml/min的速度通過電極的灌注口灌注冷凍水(15～20 ℃)，以防止組織炭化并改善射頻能量沉積的半徑。微波消融儀器采用KY2000 MWA系統(tǒng)(中國南京康友醫(yī)療器械有限公司)，由MWA發(fā)電機、柔性低損耗同軸電纜和專用甲狀腺冷卻軸天線組成。在熱消融前后及隨訪期間進行常規(guī)超聲和對比增強超聲(CEUS)檢查。本研究中超聲設備主要為IU22(菲利普斯醫(yī)療系統(tǒng)，美國華盛頓州博塞爾)。

1.4 消融前評估 在RFA和MWA前，使用實時超聲評估每個PTMC結節(jié)的3個正交直徑(最大直徑和2個垂直直徑)、體積、位置、回聲、內部結構、輪廓、形狀(高度/寬度)、鈣化情況和血管密集度，計算腫瘤體積(V)和體積縮小比(VRR)。V(cm3)=abcπ/6(a為最大直徑，b和c為其他兩個垂直直徑)；VRR=(初始體積－最終體積)/初始體積[11]。此外，對患者進行凝血及甲狀腺功能[總三碘甲腺原氨酸(TT3)、總甲狀腺素(TT4)、游離三碘甲腺原氨酸(FT3)、游離四碘甲狀腺素(FT4)和甲狀腺刺激激素(TSH)]檢測。凝血功能正常的患者可以接受治療，長期使用抗凝藥的患者須在治療前至少3 d停藥。

1.5 觀察指標 所有指標均采用盲法評估。主要觀察指標：患者術后有效率。次要觀察指標：術后并發(fā)癥發(fā)生率。患者術前進行甲狀腺超聲和超聲造影檢查，測量消融腫瘤的直徑和消融區(qū)域面積，明確術前腫瘤的體積、位置、回聲、內部結構、輪廓、形狀(高度/寬度)、鈣化情況和血管密集度。此外，患者進行凝血及甲狀腺功能(TT3、TT4、FT3、FT4和TSH)檢測。

1.6 射頻消融手術及術后評估和隨訪 根據(jù)PTMC結節(jié)的大小、位置、血流和內部成分確定最合適的穿刺路徑和消融類型。消融后，患者在院觀察1～2 h，并根據(jù)臨床體征評估消融期間及消融后發(fā)生的任何并發(fā)癥和癥狀。隨訪時進行超聲、超聲造影、甲狀腺功能檢測，消融術后1、3、6和12個月進行臨床評估，滿1年后每6個月進行1次評估。隨訪時采用常規(guī)超聲和超聲造影檢查以評估消融區(qū)域的變化情況，同時測量消融區(qū)域(定義為無強化區(qū))的直徑，并檢測可能復發(fā)和轉移腫瘤的發(fā)展。隨訪期間，在超聲引導下進行FNAB，以評估部分患者的消融區(qū)域和所有懷疑有轉移的淋巴結。

1.7 統(tǒng)計學處理 使用SPSS 23.0軟件(SPSS Inc.，Chicago，IL，USA)進行統(tǒng)計分析。計量資料以±s表示。隨訪期間每個連續(xù)間隔(即熱消融后即刻及1、3、6、12、18個月)消融區(qū)域的VRR比較采用單次重復測量的方差分析，進一步兩兩比較采用配對t檢驗；熱消融前與熱消融后1個月甲狀腺功能檢查結果比較采用配對t檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1 基線資料 根據(jù)納入排除標準，2017年6月－2019年6月解放軍聯(lián)勤保障部隊第928醫(yī)院招募256例PTMC患者接受熱消融治療，排除失訪和不服從治療計劃的患者42例，最終納入214例(連續(xù)隨訪不短于12個月)。其中男62例(29.0%)，女152例(71.0%)，年齡17～77(44.1±13.1)歲。左葉PTMC結節(jié)108個，右葉結節(jié)106個；等回聲3個，低回聲211個；腫瘤最大直徑0.2～1.0(0.59±0.18) cm；囊實混合瘤25例(11.7%)，實性瘤189例(88.3%)；28例(13.1%)腫瘤邊緣光滑、界限清楚，136例(63.6%)腫瘤邊緣呈分葉狀或不規(guī)則，50例(23.4%)腫瘤邊緣模糊；56例(26.2%)有微鈣化灶，158例(73.8%)無鈣化灶；114例(53.3%)腫瘤無血管化，79例(36.9%)腫瘤僅見周圍血管化，7例(3.3%)腫瘤血管化程度低，主要集中在腫瘤中心位置，有或完全沒有血管，14例(6.5%)腫瘤血管化程度高(表1)。RFA最大輸出功率為15～45(30.82±3.96) W，總傳送時間為30～840(97.86±121.01) s。在熱消融后1、3、6、12和18個月進行隨訪，隨訪時間12～18(15.14±3.01)個月。

表1 214例甲狀腺乳頭狀微小癌患者的臨床特點Tab.1 Clinical characteristics of 214 patients with papillary thyroid carcinoma

2.2 熱消融后和隨訪時消融區(qū)域的變化情況最初熱消融后，消融區(qū)域的最大直徑為0.7～3.0(1.372±0.440) cm，隨訪1、3、6、12和18個月逐漸減小至0.4～2.9(1.108±0.438) cm、0～2.5(0.753±0.440) cm、0～1.6(0.483±0.324) cm、0～0.8(0.162±0.205) cm、0～0.5(0.047±0.140) cm；最初熱消融后，消融區(qū)域的體積為0.109～10.978(1.083±1.819) cm3，隨訪1、3、6、12和18個月逐漸減小至0.019～7.463(0.606±1.259) cm3、0～5.217(0.273±0.784) cm3、0～0.946(0.069±0.154) cm3、0～0.093(0.006±0.156) cm3、0～0.012(0.001±0.004) cm3。

2.3 熱消融術后腫瘤組織VRR比較 熱消融術后1、3、6、12和18個月VRR為0.040～0.979(0.457±0.218)，0.259～1.000(0.837±0.150)，0.491～1.000(0.943±0.090)，0.938～1.000(0.994±0.012)和0.992～1.000(0.999±0.002)。每兩次隨訪之間的VRR比較差異均有統(tǒng)計學意義(P＜0.001，表2)。

表2 甲狀腺乳頭狀微小癌患者每個連續(xù)隨訪時間(熱消融后即刻和1、3、6、12、18個月)的VRR比較Tab.2 Pairwise comparisons of volume reduction ratio among each consecutive followup time (immediately, at 1, 3, 6, 12, and 18 months after thermal ablation) of patients with papillary thyroid carcinoma

2.4 熱消融前后甲狀腺功能檢查結果比較 熱消融前及熱消融后1個月，所有患者甲狀腺功能檢查結果均正常，差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05，表3)。隨訪期間，超聲未發(fā)現(xiàn)復發(fā)性甲狀腺結節(jié)和頸部淋巴結轉移，超聲或CT未發(fā)現(xiàn)遠處轉移。在超聲引導下，64例(29.9%)在消融區(qū)邊緣和殘留甲狀腺組織周圍區(qū)域進行了FNAB，以排除隨訪期間的復發(fā)，穿刺結果顯示為壞死物質和炎性細胞，但沒有存活的腫瘤細胞。

表3 甲狀腺乳頭狀微小癌患者熱消融前與熱消融后1個月甲狀腺功能檢查結果比較(±s)Tab.3 Thyroid function examination results of patients with papillary thyroid carcinoma before 1 month and after thermal ablation (±s)

表3 甲狀腺乳頭狀微小癌患者熱消融前與熱消融后1個月甲狀腺功能檢查結果比較(±s)Tab.3 Thyroid function examination results of patients with papillary thyroid carcinoma before 1 month and after thermal ablation (±s)

TSH. 促甲狀腺激素；TT3. 總三碘甲腺原氨酸；TT4. 總甲狀腺素；FT3. 游離三碘甲腺原氨酸；FT4. 游離四碘甲狀腺素

指標 消融前 消融后1個月 t P TT3(nmol/L) 1.41±0.41 1.35±0.37 0.613 0.478 TT4(nmol/L) 59.81±50.25 69.78±56.20 0.715 0.536 FT3(pmol/L) 4.28±1.06 4.51±0.92 0.894 0.358 FT4(pmol/L) 8.45±5.86 11.24±6.98 1.689 0.079 TSH(U/L) 1.77±1.42 1.61±1.67 0.384 0.682

2.5 熱消融術后并發(fā)癥和不良反應發(fā)生情況本組患者對PTMC結節(jié)熱消融的耐受性均良好。熱消融術后最常見的并發(fā)癥為輕微疼痛(31.8%，68/214)。部分患者在消融過程中出現(xiàn)牙痛、下頜下放射性疼痛和單側頭痛，停止消融術疼痛癥狀立即緩解。熱消融術后24～48 h，所有局部疼痛癥狀均得到緩解，無需治療。熱消融后，無一例患者出現(xiàn)發(fā)熱、皮膚燒傷、出血和水腫，12例(5.6%，12/214)主訴出現(xiàn)短暫的頸部腫脹，4例(1.9%，4/214)出現(xiàn)聲音嘶啞，分析原因為直接熱損傷引起神經(jīng)損傷或結節(jié)周圍水腫，從而引起神經(jīng)壓迫，給予甲鈷胺素神經(jīng)營養(yǎng)治療后3個月痊愈。

3 討 論

高頻頸部超聲和超聲引導下FNAB的廣泛應用使PTMC的檢出率增高。PTMC進展緩慢，臨床治療目前仍存在爭議。一般建議進行手術治療，即同側腺葉切除聯(lián)合中央淋巴結清掃，部分患者術后行甲狀腺激素抑制治療并給予131I治療。然而，部分患者由于年齡大、手術風險高、嚴重的合并癥、擔心術后瘢痕以及疼痛等原因，并不滿足手術條件[12-13]。2015年美國甲狀腺協(xié)會(ATA)指南指出，對于低風險的PTMC患者，觀察隨訪是一種安全的選擇，可以替代立即手術切除。然而，一小部分PTMC患者則表現(xiàn)為淋巴結局部或遠處轉移，選擇觀察隨訪可能會導致病情惡化。目前暫無可靠的臨床特征可將少數(shù)進展期PTMC患者從大量陰性患者中區(qū)分出來[14]。

多數(shù)患者在被診斷為“癌癥”攜帶者時通常非常焦慮甚至抑郁，拒絕進行臨床觀察，并要求盡早切除病變。筆者認為，一旦PTMC結節(jié)被熱消融原位滅活，腫瘤進展或向外轉移的風險可消除或顯著降低。因此，熱消融作為一種用于消除PTMC病變的微創(chuàng)介入治療方式，可能是一種可選的治療策略。Min等[15]和Bo等[16]的研究發(fā)現(xiàn)，熱消融術治療PTMC效果顯著，術后創(chuàng)傷輕，可以顯著改善患者的生活質量。最新研究表明，經(jīng)皮熱消融已成為有癥狀的甲狀腺小結節(jié)患者的微創(chuàng)手術替代方案，特別是對于非手術候選者、手術高危個體或拒絕手術的患者效果更佳[17-18]。

近年來，超聲引導的PTMC熱消融治療受到關注。與經(jīng)皮乙醇注射相比，熱消融可誘導甲狀腺結節(jié)明確的壞死區(qū)域[19-20]。與外科手術相比，熱消融手術更具成本效益，可快速進行，無需住院或治療后監(jiān)測等。Valcavi等[21]論證了首次治療后LA應用于PTMC的臨床可行性，表明完全消融(包括安全邊際)可能導致完全的病理根除。最近有研究證實了熱消融(如LA、MWA和RFA)治療單個PTMC的可行性、有效性和安全性[22-23]。Zhou等[19]的回顧性研究中，30例單發(fā)PTMC患者接受LA作為主要治療，手術耐受性較好，未發(fā)生嚴重并發(fā)癥；其中29例在一次局部麻醉下成功治療，僅1例經(jīng)皮LA術后立即進行超聲造影證實有不完全消融，因此進行了第二次消融。隨訪結果顯示患者腫瘤未再生長、局部復發(fā)和遠處轉移。陳潔怡等[24]的研究發(fā)現(xiàn)，甲狀腺良性結節(jié)患者在增強超聲引導下行經(jīng)皮微波消融術可有效降低并發(fā)癥發(fā)生率，減輕炎癥反應，促進恢復，該結果體現(xiàn)了熱消融術的優(yōu)勢。

本研究采用RFA方式進行熱消融，與激光燒蝕相比，RFA的燒蝕溫度較低。此外，本研究采用了動彈射擊技術，該技術可以控制包括腫瘤及周圍軟組織在內的消融區(qū)域。如果腫瘤與關鍵結構之間的距離非常小(＜5 mm)，則使用另一個針頭(23號針頭)注射生理鹽水以形成至少1 cm的距離，從而防止熱損傷。本研究發(fā)現(xiàn)，所有消融的PTMC結節(jié)在RFA治療后體積均明顯減小。與熱消融后即刻的體積相比，消融后1、3、6、12和18個月消融區(qū)域的VRR分別為0.457±0.218、0.837±0.150、0.943±0.090、0.994±0.012和0.999±0.002，每兩次隨訪之間的VRR差異明顯(P＜0.001)。雖然本組患者隨訪時間為12～18(15.14±3.01)個月，但所有患者在RFA術后3個月均接受了CNB，病理結果表明消融區(qū)域無殘留腫瘤，甲狀腺實質周圍無復發(fā)腫瘤，證實PTMC病變已完全消除。

與良性甲狀腺結節(jié)相比，本組患者熱消融后VRR結果較好，可能是由于PTMC的消融面積明顯小于既往文獻報道的良性結節(jié)[25-26]。此外，Teng等[27]的研究發(fā)現(xiàn)，使用較低功率消融的PTMC患者的VRR結果可能更好，因為低功率消融可使腫瘤的凝血壞死過程更溫和，消融區(qū)域的“過度燃燒”更少且輻射吸收更容易。

Baek等[28]報道，RFA的并發(fā)癥發(fā)生率雖然較低，但可能會引起聲音改變、結節(jié)破裂、甲狀腺功能減退、臂叢神經(jīng)損傷、血腫、嘔吐、皮膚燒傷等各種并發(fā)癥。本研究中，4例(1.9%)在熱消融后立即主訴聲音嘶啞，均在3個月內痊愈；68例(31.8%)治療后出現(xiàn)短暫的局部不適和局部疼痛，治療停止后即消失，未見其他嚴重并發(fā)癥。熱消融前與熱消融后1個月患者甲狀腺功能檢查結果正常，并給予左旋甲狀腺素以確保TSH水平維持在0.5～2.0 mU/L。本研究隨訪期間未發(fā)現(xiàn)殘余腫瘤或轉移。

本研究存在一定的局限性：(1)為單中心研究，樣本量??；(2)隨訪期較短，長期結果仍不確定。PTMC及其復發(fā)性腫瘤臨床病程緩慢，因此，治療結果的長期隨訪非常必要；(3)超聲引導下經(jīng)皮熱消融作為治療PTMC的新策略，尚未制定標準功率、輸出時間和熱消融能量；(4)由于消融前FNAB很難確定細胞亞型，因此未進一步區(qū)分PTMC的不同細胞學亞型。

綜上所述，本研究結果表明，超聲引導下經(jīng)皮熱消融治療低風險PTMC安全性高、創(chuàng)傷小、并發(fā)癥少，且可保留甲狀腺功能，是治療低風險PTMC安全有效的替代策略，特別是對于不適合手術的患者。然而，超聲引導下經(jīng)皮熱消融治療的遠期療效和復發(fā)率仍需進一步觀察和驗證。