反流性食管炎患者食管外癥狀的危險因素分析

陳琰，隋昕珂，黃鑫，湯紫榮，王剛，王磊，鐘長青，王曉英，吳瑋*，李連勇*

1戰略支援部隊特色醫學中心消化內科，北京 100101；2解放軍總醫院第五醫學中心消化科，北京 100039；3戰略支援部隊特色醫學中心耳鼻咽喉頭頸外科，北京 100101

胃食管反流病(gastroesophageal reflux disease，GERD)是指胃十二指腸內容物反流入食管或者口腔(包括喉)、肺，引起不適癥狀和(或)并發癥的一種疾病[1]，其癥狀包括食管癥狀及食管外癥候群，主要診斷依據包括以食管癥狀為主的反流性食管炎及以食管外癥狀為主的反流性喉炎綜合征、反流性哮喘綜合征、反流性咳嗽綜合征、反流性牙侵蝕癥等[2-3]。隨著對GERD研究的深入，有學者發現在診斷為反流性食管炎的患者中，部分僅表現為食管癥狀，而另一部分則出現食管外癥狀，甚至后者成為就診并造成臨床困惑的主要原因[4]。目前對反流性食管炎患者出現食管外癥狀的原因及其影響因素尚無專家共識，與之相關的研究及文獻報道也較少[5]。本研究旨在探索反流性食管炎患者出現食管外癥狀的危險因素。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年3月－2019年11月戰略支援部隊特色醫學中心消化內科收治的反流性食管炎患者139例，均行電子胃鏡檢查明確診斷，并同意接受24 h食管pH值監測。排除標準：(1)有腫瘤病史；(2)有食管、胃部分及全切術史；(3)存在嚴重血液、內分泌及免疫系統疾病；(4)嚴重心、肺、肝、腎功能不全；(5)孕產婦及18歲以下者；(6)長期口服激素、免疫抑制劑者。

1.2 臨床資料收集 (1)記錄患者年齡、性別、體重指數(BMI)、吸煙史、飲酒史。(2)采用洛杉磯分級標準對胃鏡下反流性食管炎進行分級[6]。正常：食管黏膜無破損；A級：1個及以上食管黏膜破損，長徑＜5 mm；B級：1個及以上食管黏膜破損，長徑≥5 mm，但無融合性病變；C級：黏膜破損有融合，但＜75%食管周徑；D級：黏膜破損融合，≥75%食管周徑。(3)食管反流癥狀評分表(reflux symptom index，RSI)評分：讓患者回憶是否伴有咽部異物感、頻繁清嗓、慢性咳嗽、聲音嘶啞、吞咽不適、哮喘等食管外癥狀，每個癥狀按嚴重程度從無癥狀(0分)到癥狀最嚴重(5分)6個等級進行評分，RSI＞13分定義為陽性[7]。(4)焦慮評分：采用焦慮自評量表(SAS)進行評估，≥50分診斷為焦慮狀態。(5)抑郁評分：采用抑郁自評量表(SDS)進行評估，≥50分診斷為抑郁狀態[8]。(6)進行24 h食管pH值監測，計算DeMeester指數(將儀器測量的酸反流時間百分比、立位酸反流時間百分比、臥位酸反流時間百分比、酸反流總次數、最長酸反流時間及＞5 min酸反流次數等6項指標進行綜合計算獲得的統計指數，總體反映食管酸暴露情況)，DeMeester指數＞14.72為陽性，提示異常酸反流。(7)評估患者是否超重：BMI 18～25 kg/m2為正常體重，BMI＞25 kg/m2為超重。

1.3 臨床資料分析 比較兩組性別，年齡，超重、吸煙、飲酒、焦慮及抑郁的比例，反流性食管炎鏡下分級，24 h食管pH值監測相關指數(DeMeester指數)等指標的差異，分析反流性食管炎患者發生食管外癥狀的危險因素。

1.4 統計學處理 采用SPSS 19.0軟件進行統計分析。正態分布的計量資料以±s表示，組間比較采用t檢驗；計數資料以例(%)表示，組間比較采用χ2檢驗。采用logistic回歸分析患者出現食管外癥狀的影響因素。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 兩組一般資料比較 139例患者中，RSI＞13分者55例，為食管外癥狀陽性組；RSI≤13分者84例，為食管外癥狀陰性組。陽性組年齡、超重比例、焦慮比例及DeMeester陽性比例高于陰性組，差異有統計學意義(P＜0.05)；兩組性別，吸煙、飲酒、抑郁比例及反流性食管炎內鏡下分級程度差異無統計學意義(P＞0.05，表1)。

表1 兩組反流性食管炎患者一般資料比較Tab.1 Comparison of general data between two groups of patients with reflux esophagitis

2.2 反流性食管炎合并食管外癥狀的多因素logistic回歸分析 以有無反流性食管炎合并食管外癥狀為因變量(有=1，無=0)，以年齡、超重(有=1，無=0)、焦慮(有=1，無=0)及DeMeester陽性(有=1，無=0)為自變量進行多因素logistic回歸分析，結果顯示，超重、DeMeester陽性是反流性食管炎患者出現食管外癥狀的獨立危險因素(表2)。

表2 反流性食管炎合并食管外癥狀的多因素logistic回歸分析Tab.2 Multivariate logistic regression analysis of reflux esophagitis combined with extraesophageal symptoms

3 討 論

目前，反流性食管炎在我國慢性疾病中的比例逐漸增高[9-10]，一部分患者臨床表現僅有反流、燒心等消化道癥狀，而另一部分患者合并食管外癥狀(咽痛、咳嗽、喘息等)，食管外癥狀越來越受到醫師及患者的重視。據報道，在診斷為反流性食管炎的患者中，10%～15%的患者因咽喉不適、50%的患者因嗓音問題而就診于耳鼻喉科，接受常規治療后臨床效果欠佳，而最終被診斷為合并食管外癥狀的反流性食管炎[3,11]。這些癥狀反復發作或持續存在，一定程度上影響了患者的情緒，干擾了患者正常的生活。目前，形成這樣差異化臨床表現的原因逐漸受到關注，除了反流性食管炎發病機制中抗反流屏障功能減弱、食管清除能力下降等因素外[9-10]，年齡、性別差異、超重、不良生活習慣(吸煙/飲酒)及情緒(焦慮/抑郁)因素等也與其有關[12]。有研究發現，酸性物質的反流及反流微粒刺激局部產生生理及病理性反應，可誘發支氣管、咽喉部及肺部等相關癥狀的出現[13]。綜合相關研究發現，酸反流程度、年齡大、超重、不良生活習慣(吸煙/飲酒)及情緒(焦慮/抑郁)等可能導致反流性食管炎合并食管外癥狀的發生及進展[14-15]，其中酸反流是最主要的影響因素。綜合以往研究結果，本研究將評估酸反流程度的反流性食道炎胃鏡下分級及能反映食管酸暴露程度的DeMeester指數納入研究因素中，初步探討引起反流性食管炎患者出現食管外癥狀的危險因素。

本研究139例反流性食管炎患者中，合并食管外癥狀者占39.6%(55/139)，與其他臨床研究相似[16-17]。兩組的性別，吸煙、飲酒、抑郁比例及反流性食管炎內鏡下分級程度差異無統計學意義，陽性組的年齡高于陰性組，差異有統計學意義，提示高齡可能是影響因素之一。既往研究發現，40%～60%的反流性食管炎患者合并焦慮癥狀[18-19]，本研究發現陽性組焦慮患者的比例高于陰性組，與即往研究結果一致，提示焦慮情緒可能誘發或加重食管外癥狀。Logistic回歸分析未發現年齡、焦慮是患者出現食管外癥狀的獨立危險因素，考慮其原因除這兩種因素的影響力較小外，還可能與本研究納入的樣本量較小有關，今后應擴大樣本量或對年齡及焦慮程度進行分級進一步深入分析。

本研究結果顯示，陽性組中超重患者比例高于陰性組，logistic回歸分析結果也顯示超重是反流性食道炎患者出現食管外癥狀的危險因素，主要原因是超重患者大多伴有腹壓增高、膈肌上移等，增加了反流的風險及反流物的反流距離，直接或間接造成食管外癥狀。本研究還發現，陽性組的DeMeester陽性比例高于陰性組，logistic回歸分析提示DeMeester陽性(酸暴露情況)是造成反流性食管炎患者出現食管外癥狀的獨立危險因素，可能原因有以下兩個方面：第一，酸反流及反流微粒反復刺激近端食管，導致其黏膜屏障功能下降或局部破壞，同時增加了近端食管的敏感性，造成近端食管及周圍相鄰組織、器官出現炎癥反應及應激性變化。Cronin等[20]的體外研究發現，酸反流可增強核因子-κB(NF-κB)介導的基因表達，通過NF-κB介導的炎癥反應引起食管局部病變。第二，在部分酸反流的同時合并有氣液混合反流，反流物中的氣體可增加反流物體積，進而增強食管的蠕動擴張作用，食管的廓清功能下降，使反流物易于到達更敏感的近端食管及其周圍組織器官。所以酸反流程度越重、反流暴露時間越長、反流物達到近段食管的距離越遠，產生食管外癥狀的可能性就越大。

綜上所述，超重及DeMeester陽性是反流性食管炎患者出現食管外癥狀的獨立危險因素，今后的工作中要加強對該類患者的認識及臨床管理，在給予充分抑酸等治療的同時，應針對不同病因的患者制定個體化治療方案，如對超重患者應指導其加強飲食及運動管理，通過臨床督導使其BMI控制在最佳狀態，減少反流的發生；針對高齡及情緒異常的患者要關注其心理訴求，及時給予心理疏導，必要時加用抗焦慮抑郁藥物，緩解患者的軀體及心理癥狀，從而緩解臨床癥狀[21-23]。