非酒精性脂肪性肝病相關肝外疾病的研究進展

朱蕗穎， 李雨晨， 鄧利華， 王晶桐

北京大學第二臨床醫學院， 北京大學人民醫院 老年科， 北京 100044

隨著我國經濟水平的提升及生活方式的改變，非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD)已成為我國主要的慢性肝病類型。NAFLD是一種與胰島素抵抗和遺傳易感性密切相關的代謝應激性肝損傷，其主要疾病譜包括非酒精性肝脂肪變、非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis，NASH)、肝硬化和肝細胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC)。越來越多的證據表明，NAFLD與多種肝外疾病密切相關，且NAFLD患者的三大死亡原因為心血管并發癥、肝外惡性腫瘤和肝臟相關并發癥，提示應關注NAFLD相關肝外疾病的評估及干預。

1 NAFLD流行病學

NAFLD在全球范圍內的患病率約為25.24%，其中中東和南美地區患病率最高，非洲地區最低[1]。在我國，上海、廣東、陜西等多省市近20年間先后開展了基于大樣本量人口學的患病率調查，發現經B超診斷的成人NAFLD患病率在12.9%～43.3%[2]。隨著時間的推移， 我國NAFLD患病率呈上升趨勢，全國范圍內NAFLD的總體患病率估計為29.2%[3]。

NAFLD患病率的上升帶來了沉重的疾病負擔。一項基于中國、法國、德國等8國數據的預測模型[4]提示，我國將成為全球NAFLD患病率最高的國家，到2030年我國NAFLD患者將達到3.15億，同時晚期肝病和肝病相關病死率將增加1倍以上。NAFLD患者中肝臟特異性病死率及總病死率分別為0.77/千人年和11.77/千人年[1]。提示應重視對NAFLD的早期篩查，積極預防其進展至肝硬化。

2 NAFLD相關肝外疾病

與NAFLD相關的主要肝外疾病及聯系見表1。

表1 NAFLD相關肝外疾病及二者之間的聯系

2.1 代謝綜合征 肝臟是人體內脂質代謝的主要器官，肝內脂質分解、合成以及輸出的任一環節異常均可導致脂質在肝內沉積，進一步促進脂肪肝的發生。目前公認NAFLD的發生發展與胰島素抵抗和代謝綜合征組分密切相關，尤其是腹型肥胖和2型糖尿病[54]。亦有觀點認為NAFLD是代謝綜合征的肝臟表現[55]。由于NAFLD與代謝功能障礙密切相關，來自22個國家的國際專家小組提出了新的命名方法——代謝相關脂肪性肝病(metabolic associated fatty liver disease，MAFLD)[56]，明確地將NAFLD歸為代謝紊亂性疾病，其診斷基于對肝脂肪變性(肝組織學，非侵入性生物標志物或影像學)的檢測，并需要滿足以下3點之一：超重或肥胖、患2型糖尿病、體型正常或偏瘦但伴有代謝紊亂[6]。相較于既往的排除性診斷，新定義根據疾病的主要驅動因素即代謝功能障礙作為陽性標準而開發，與飲酒或其他肝病無關，這一診斷有助于縮小原命名方法中的異質性而傾向于識別同質的患者群體。依據這一新定義，亞太肝病學會[7]、拉丁美洲肝病學會[8]相繼公布了MAFLD的診療建議，以推動各地區對MAFLD的研究與探討。

2.2 心血管疾病 心血管疾病也是NAFLD患者的主要死因之一。早期一項隊列研究[9]對420例NAFLD患者進行了平均7.6年的隨訪，發現與非NAFLD患者相比，NAFLD患者的全因死亡率更高，其三大死因分別為肝外惡性腫瘤、缺血性心臟病和肝病。基于美國第三次全國健康和營養調查的前瞻性隊列研究[10]得出了同樣的結論。一項納入了16項研究的薈萃分析[11]顯示，NAFLD人群中發生心血管疾病的風險較對照人群顯著增加[比值比(OR)=1.6]。新近的證據[12-13]進一步強化了二者的關系，NAFLD不但會促進冠狀動脈粥樣硬化，還會顯著增加患心肌病(主要是左心室肥厚)的風險，導致瓣膜性心臟病(主動脈瓣及二尖瓣為主)、心功能不全、心律失常(主要是房顫、QT間期延長)以及某些心臟傳導系統缺陷(如束支傳導阻滯)。其間的病理生理學機制尚不明確，目前認為除胰島素抵抗外,還可能涉及促炎通路、氧化應激和腸道菌群等其他途徑[57]。基于現有證據，2018年美國肝病學會的實踐指南建議所有NAFLD患者都應考慮對共存的心臟代謝危險因素進行積極的干預。

2.3 肝外腫瘤 肝外腫瘤是NAFLD三大死因之一，已有報道NAFLD患者患肝外惡性腫瘤的風險顯著增加，包括結直腸癌[風險比(HR)=2.01～2.96][14-15]、結直腸腺瘤(HR=1.42)[16]、乳腺癌(HR=1.20～1.92)[16-17]、食管癌(HR=1.46)[18]、胃癌(HR=1.26～3.58)[15,18]、皮膚癌(HR=1.22)[17]、胰腺癌(OR=2.12)[19]、前列腺癌(OR=1.36)[19]等。基于我國社區居民的隊列研究[20]提示，男性NAFLD患者患甲狀腺癌(HR=2.79)、肺癌(HR=1.23)的風險顯著升高。NAFLD與肝外腫瘤發病的相關機制尚不清楚，目前認為NAFLD患者的胰島素抵抗、胰島素樣生長因子軸上調、脂聯素表達下調、腫瘤壞死因子α(TNFα)表達增加等可能是潛在的致癌因素[15]。

2.4 慢性腎臟病 多項研究表明NAFLD患者患慢性腎臟病的風險增加。一項納入了約64 000名受試者的薈萃分析[21]顯示，NAFLD患者合并慢性腎臟病的比例顯著高于對照組(OR=2.12)。新近一項納入9個隊列研究、約96 000名受試者的薈萃分析[22]提示，NAFLD人群發生慢性腎臟病的風險顯著高于對照組(HR=1.37)。一項NASH患者的隊列研究[23]觀察到，經過1年的生活方式干預后，肝臟組織學的改善與腎功能的改善獨立相關。這些證據進一步強化了NAFLD與慢性腎臟病之間的相關性。

2.5 內分泌疾病

2.5.1 多囊卵巢綜合征 越來越多的橫斷面研究證實了多囊卵巢綜合征與NAFLD患病率相關。針對肥胖女性的小樣本量臨床研究[24-25]發現，NAFLD女性患多囊卵巢綜合征的風險明顯增加(分別為51%、71%)。2020年一項病例對照研究[26]顯示，患有多囊卵巢綜合征的成年女性患NAFLD的風險較非多囊卵巢綜合征女性高3倍以上。近期墨西哥的臨床研究[27]也驗證了多囊卵巢綜合征與NAFLD患病風險的相關性。有學者[28]發現合并NAFLD的多囊卵巢綜合征患者較其他多囊卵巢綜合征患者游離雄激素水平更高，考慮二者的關系可能與高雄激素血癥有關，而另有學者[29-30]認為多囊卵巢綜合征對NAFLD的促進作用應歸因于肥胖、胰島素抵抗等代謝綜合征的共同通路。

2.5.2 甲狀腺功能減退癥 因甲狀腺激素參與體質量、脂質代謝和胰島素抵抗的調節，甲狀腺功能減退癥可能通過血脂異常和肥胖促進NAFLD的發展。一項病例對照研究[31]顯示， NAFLD患者患甲狀腺功能減退癥的風險較對照組顯著增加。系統評價[32]提示NAFLD中甲狀腺功能減退的患病率為15.2%～36.3%。一項橫斷面研究[33]觀察到在原發性甲狀腺功能減退癥的患者中，其NAFLD的患病率較高。

2.5.3 生長激素缺乏癥 生長激素缺乏可減少內臟脂肪堆積，并直接抑制肝細胞的脂肪生成，同時通過生長激素-胰島素樣生長因子-1(insulin-like growth factor 1, IGF-1)軸上調IGF-1，后者可加速細胞凋亡并使肝星狀細胞失活，從而改善纖維化[34]。日本一項小樣本量研究[35]探究了NAFLD與成人生長激素缺乏癥之間的潛在聯系，發現該群體中NAFLD患病率顯著高于對照組，生長激素替代療法明顯降低了患者外周血中肝酶濃度，改善了肝組織學變化，同時肝纖維化評分改善。但成人生長激素缺乏癥發病率較低、研究樣本量較少，仍需大樣本、多中心研究來驗證兩者間的相關性。

2.6 阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(OSAHS) 患有代謝綜合征和NAFLD的患者往往因為肥胖導致上呼吸道塌陷、氣道水腫，導致睡眠中慢性間歇性缺氧，而致使肝脂質代謝關鍵步驟功能異常、動脈粥樣硬化、加重胰島素抵抗、促進肝脂肪變性和纖維化，每一種均與NAFLD的發生發展相關[42]。一項薈萃分析[43]提示OSAHS與NAFLD、NASH和肝纖維化的患病風險增加相關。另一項針對兒童及青少年的薈萃分析[44]也得出了相似結果。睡眠呼吸暫停-低通氣指數不僅是衡量OSAHS嚴重程度的標志，也是NAFLD患者中肝纖維化的獨立預測因子[45]。但連續氣道正壓治療對NAFLD是否存在保護作用尚存爭議[58-59]，有待更多的研究指導合并疾病的治療。

2.7 骨質疏松癥 骨質疏松癥與NAFLD的關系近年來逐漸引起關注。上海的一項基于當地40歲以上的人群的橫斷面研究[36]顯示，男性NAFLD患者患骨質疏松的風險顯著增加，而在女性中未觀察到類似改變。一項薈萃分析[37]顯示NAFLD組患者與對照組患者的骨礦物質密度無顯著差異。另一項薈萃分析[38]得出了相似結論，NAFLD患者與對照組患者其不同部位(全身、腰椎或股骨)的骨礦物質密度均無顯著差異，而與既往的骨質疏松病史顯著相關。

2.8 血液系統疾病 有證據表明，血清鐵蛋白水平升高與胰島素抵抗、肝臟鐵和脂肪含量升高有關。一項基于肝活檢證實的成人NAFLD的研究[51]發現，血清鐵蛋白>1.5倍正常上限的NAFLD患者肝組織學表現更重、NASH的比例更高，此外血清鐵蛋白還是NAFLD患者晚期肝纖維化的獨立預測因子。另一項研究[52]探究了NAFLD患者肝內鐵染色定位與組織學特點的聯系，研究者根據鐵染色的肝內定位將患者分為肝細胞染色組、網狀內皮系統染色組和肝細胞/網狀內皮系統混合染色組，發現網狀內皮系統組的患者表現為更重的門靜脈炎癥、肝細胞氣球樣變、纖維化水平及更高的NASH比例。上述證據已經過反復的驗證，基于鐵蛋白與NAFLD之間的關系，日本開發出一種基于血清鐵蛋白、空腹胰島素水平和Ⅳ型膠原7S三者加權得分的無創臨床評分系統——NAFIC評分系統，經驗證可作為良好的預測NASH的臨床篩查工具[5,53]。

2.9 皮膚病變 多項觀察性研究[46-48]發現，銀屑病與NAFLD存在較強的關聯性，在調整了代謝等混雜因素后，二者仍顯著相關。銀屑病患者中NAFLD的估計患病率較健康對照人群高2倍以上[49]。一項基于老年人群(年齡>55歲)的大型前瞻性隊列研究[50]通過構建多變量邏輯回歸模型評估銀屑病和NAFLD之間的關系，在調整人口學特征、生活方式和實驗室檢查結果后發現銀屑病是NAFLD的獨立危險因素。病理生理研究[46,60]提示脂肪組織代謝異常導致的慢性低度炎癥為始動因素，其后通過持續釋放TNF、IL-6、IL-17等促炎介質參與銀屑病的發生發展。

2.10 肌少癥 亞洲肌少癥工作組[61]將肌少癥定義為“與年齡相關的肌肉質量減少，并存肌肉力量和/或軀體功能下降”，在實際研究中常用骨骼肌指數進行估算。實驗和臨床數據[39]表明，NAFLD與肌少癥之間的關系在病理生理學上是復雜且雙向的。一項來自美國的大樣本量橫斷面調查提示NAFLD與肌少癥患病率獨立相關[62]。韓國一項大型回顧性隊列研究[40]發現，與增齡相關的骨骼肌質量減少是NAFLD的獨立危險因素，骨骼肌指數增加與NAFLD患病風險降低顯著相關(HR=0.69)。最近一篇納入了19項研究的薈萃分析[41]顯示，肌少癥的受試者患NAFLD、NASH的風險顯著增加(OR值分別為 1.33、2.42)。目前認為衰老、肥胖及胰島素抵抗、脂肪組織功能障礙、GH-IGF-1軸等可能參與了肌少癥與NAFLD的相互作用。

3 總結

NAFLD作為一種多系統疾病，其疾病負擔已經從肝臟相關的死亡風險延伸到心血管疾病、肝外腫瘤、慢性腎臟病、阻塞性睡眠呼吸暫停、內分泌疾病、血液系統問題、銀屑病及骨骼肌肉相關疾病。根據當前證據，有必要提高對這些疾病的認識和篩查。同時應注意，現有的證據以觀察性研究為主，由于樣本量及地域差異等因素，有必要進行前瞻性研究，以更全面準確地評估當前結論。對NAFLD合并上述疾病風險增加的認識能夠促使臨床醫生以前瞻性的觀點建議患者進行生活方式的改變、藥物的干預以期延緩或遏制上述合并疾病的發生，并在制定NAFLD的治療策略時充分考慮上述合并癥的風險與收益。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明：朱蕗穎負責課題設計，查閱文獻，撰寫論文；李雨晨、鄧利華參與文獻審核、修改論文；王晶桐負責擬定寫作思路，指導撰寫文章并最后定稿。