APRI、FIB-4和GPR對慢性乙型肝炎肝臟炎癥程度的診斷價值

周新蘭， 馬 鑫， 王雁冰， 李秀芬， 黃 丹， 陸 偉， 張占卿， 丁榮蓉

上海市公共衛生臨床中心 a.肝膽內科， b.超聲科， 上海 201508

HBV感染仍然是世界范圍內的一個主要公共衛生問題，可導致肝細胞炎癥和壞死，甚至肝硬化、終末期肝病和肝細胞癌等嚴重病癥[1]。早期準確診斷肝臟壞死性炎癥和纖維化程度以及時啟動抗病毒治療是延緩甚或逆轉疾病進展的關鍵[2-3]。血清ALT是肝細胞中的一種胞質酶，通常用于鑒別肝細胞損傷，ALT≥2倍正常值上限(ULN)被作為慢性乙型肝炎(CHB)患者抗病毒治療的標準之一[4]。然而，最近的一些研究表明，ALT“正常”的患者可能仍有肝組織學改變甚至需要抗病毒治療[5]。無創性血清參數模型，包括AST/PLT指數(APRI)、纖維化指數(FIB-4)和GGT/PLT比值(GPR)對慢性肝病肝纖維化的診斷價值已成為研究熱點[6-7]。新近研究[8-9]顯示，APRI、FIB-4、GPR對預測肝臟壞死性炎癥也有潛在臨床應用價值，但相關研究仍較少。因此，本研究旨在評估APRI、FIB-4和GPR在CHB患者肝組織炎癥活動程度診斷中的臨床應用價值。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選取2016年10月—2019年10月于本中心肝膽內科就診的CHB患者545例，均符合《慢性乙型肝炎防治指南(2015更新版)》[10]的診斷標準：既往有CHB病史或HBsAg陽性>6個月且未接受過抗病毒治療；并排除其他病毒性肝炎、酒精性肝炎、非酒精性肝炎、藥物性肝損傷、自身免疫性肝病、HIV感染、惡性腫瘤、失代償期肝硬化及妊娠者。所有患者均接受肝活組織檢查以了解肝組織病理改變程度，術前均簽署經皮肝穿刺檢查知情同意書。

1.2 血清學指標檢測 所有研究對象經皮肝穿刺檢查1周內留取清晨空腹血標本送檢。血清ALT、AST、膽紅素、白蛋白檢測采用日本日立公司7600Series全自動生物化學分析儀酶法測定。血小板檢測采用日本希森美康XT-2000i全自動血細胞分析儀檢測。

1.3 病理學診斷 肝活組織檢查采用1秒經皮肝穿刺法，獲取長度1.5～2.0 cm的肝組織，標本采集后立即置塑料標本管內冰凍送檢。用光學顯微鏡觀察肝組織學變化。依據Scheuer方法[11]進行炎癥分級(G)。

1.4 APRI、FIB-4、GPR參數模型計算公式 APRI=[(AST)/ULN)/PLT (109/L)]×100；FIB-4=[年齡(歲)×AST (U/L)]/[PLT (×109/L)×ALT(U/L)1/2]；GPR=(GGT/ULN)/PLT(109/L)×100。

1.5 倫理學審查 本研究方案經由上海市公共衛生臨床中心倫理委員會審批，批號： 2021-S007-01。

2 結果

2.1 一般資料 545例患者中，男454例，女91例，肝組織炎癥分級G0～1級224例，G2級209例，G3級112例。G0～1組和G2～3組男性患者比例分別為66.2%和64.2%，中位年齡分別為37歲和36歲，2組間差異均無統計學意義(P值均>0.05)。G0～1組的APRI、FIB-4、GPR均低于G2～3組，2組間差異均有統計學意義(P值均<0.001)(表1)。

表1 研究對象的臨床資料

2.2 APRI、FIB-4和GPR與肝組織炎癥活動度分級的相關性 Spearman相關分析結果顯示， APRI、FIB-4和GPR值均與肝組織炎癥分級均呈正相關(r值分別為0.611、0.470、0.563，P值均<0.001)。

2.3 APRI、FIB-4和GPR診斷CHB患者肝炎癥分級G≥2的效能比較 對于所有納入患者，APRI、FIB-4和GPR診斷肝炎癥分級G≥2的AUC分別為0.820、0.719、0.782；臨界值分別為0.53、1.48和0.20。基于ALT水平分層分析顯示，在ALT ≤1×ULN組、1～2×ULN組和2～5×ULN組，APRI診斷G≥2的AUC分別為0.847、0.786和0.724，FIB-4分別為0.777、0.729和0.626，GPR分別為0.801、0.781和0.607。APRI、FIB-4和GPR對肝組織炎癥活動度的診斷性能隨著ALT水平升高而呈下降趨勢。對于所有患者，GPR診斷G≥2的效能優于FIB-4(P=0.01)，但略低于APRI(P=0.048)。亞組分析顯示除在2～5×ULN組GPR診斷效能低于APRI(P=0.042),其余ALT分層組GPR和APRI、FIB-4診斷性能相似(表2)。

表2 血清參數對肝組織炎癥分級G≥2級的診斷價值

2.4 APRI、FIB-4和GPR診斷CHB患者肝炎癥分級G≥3的效能比較 對于所有患者，APRI、FIB-4和GPR診斷肝炎癥分級G≥3的AUC分別為0.791、0.725、0.801；臨界值分別為0.66、1.49和0.25。基于ALT水平分層分析顯示，在ALT ≤1×ULN組、1～2×ULN組和2～5×ULN組，APRI診斷G≥3的AUC分別為0.900、0.742和0.693，FIB-4分別為0.874、0.683和0.644，GPR分別為0.890、0.805和0.668。APRI、FIB-4和GPR對肝組織炎癥活動度的診斷性能隨著ALT水平升高而呈下降趨勢。對于所有患者，GPR診斷炎癥分級G≥3的效能與APRI相似，但優于FIB-4(P=0.006)。亞組分析顯示除在1～2×ULN組GPR診斷效能優于FIB-4(P=0.015)，其余ALT分層組GPR和APRI、FIB-4診斷性能相似(表3)。

表3 血清參數模型對肝組織炎癥分級G≥3級的診斷價值

3 討論

肝組織炎癥壞死是CHB患者常見的病理改變。活動性慢性肝組織炎癥是導致CHB患者肝纖維化、肝硬化甚至肝細胞癌的主要原因[12]。因此，及早發現顯著肝臟炎癥并采取適當的治療策略有助于阻止CHB疾病進展。然而，臨床實踐工作中仍缺乏判斷肝組織炎癥進展程度的簡單而有效評估方法，尤其是在醫療資源有限的地區。本研究驗證了APRI、FIB-4和GPR對CHB患者肝組織炎癥壞死程度的診斷價值，結果顯示這些無創性血清參數模型對預測肝組織炎癥分級具有潛在的臨床應用價值。值得注意的是，APRI、FIB-4和GPR在ALT正常或輕度升高的CHB患者中對肝組織炎癥分級的診斷價值更高。

血清ALT升高提示肝臟壞死性炎癥，但存在肝臟炎癥壞死時，血清ALT也可表現為正常范圍[13-14]。本研究納入的545例CHB患者中，58.9%(321/545) 表現為肝組織顯著炎癥壞死(G≥2)。既往研究[9]報道ALT正常者中G≥2和G≥3的比例約為17.3%和2.9%。本研究顯示ALT正常患者中約26.9%(56/208)為G≥2，7.2%(15/208)為G≥3。由此可見，“正常ALT”并不意味著能完全排除肝臟炎癥可能，單獨使用ALT不足以預測肝組織病理改變。

2015年世界衛生組織指南[15]已推薦APRI、FIB-4用于CHB肝纖維化的評估。APRI和FIB-4診斷肝纖維性能相似，而APRI診斷肝炎癥分級性能優于FIB-4[6,16]。新近兩項研究[8-9]報道APRI診斷G≥2的AUC為0.705～0.732(截斷值為0.65～0.77)，診斷G≥3的AUC為0.668～0.861(截斷值為0.54～0.84)；FIB-4診斷G≥2的AUC為0.629～0.703(截斷值為1.22～1.23)，診斷G≥3的AUC為0.581～0.705(截斷值為1.05～1.34)。

2015年GPR首次報道在西非的CHB人群中對于肝纖維化分期顯示出優于APRI和FIB-4的診斷效能，其后在中國的CHB患者中得到驗證[7,17]。新近一些研究[8-9,16]顯示，GPR不僅能用于診斷肝纖維化分期，也能用于診斷肝臟炎癥分級。Wu等[8]研究結果顯示GPR診斷G≥2、G≥3的AUC分別為0.726、0.883，APRI診斷G≥2、G≥3的AUC分別為0.732、0.861，FIB-4診斷G≥2、G≥3分別為0.703、0.705，認為APRI和GPR診斷肝臟炎癥分級的效能優于FIB-4。Wang等[18]報道了GPR在ALT輕度升高的CHB患者中，診斷顯著性肝臟炎癥的AUC為0.837，尤其對于HBeAg陽性患者，診斷效能更佳(AUC=0.860)。與既往研究結果不同，本研究中GPR對肝臟炎癥分級的診斷效能與APRI和FIB-4相當，并未顯示出明顯優勢。

綜上，本研究表明APRI、FIB-4和GPR對CHB肝臟炎癥壞死活動度均具有較為準確的診斷效能。臨床實踐中應用APRI、FIB-4和GPR有助于監測CHB疾病進展并及時確定啟動抗病毒治療的時機。但因本研究屬于單中心回顧性研究，可能降低結果的可靠性，由此需要大樣本、多中心、前瞻性研究進一步驗證APRI、FIB-4和GPR在臨床實踐中的有效性。此外，治療后這 3種無創指標的動態變化是否有助于判斷CHB患者抗病毒療效仍有待于進一步證實。

利益沖突聲明：本研究不存在研究者、倫理委員會成員、受試者監護人以及與公開研究成果有關的利益沖突。

作者貢獻聲明：周新蘭、馬鑫負責課題設計，資料分析及撰寫論文；王雁冰、李秀芬、黃丹、陸偉參與數據收集和分析；張占卿、丁榮蓉負責擬定寫作思路及修改論文；丁榮蓉指導撰寫文章并最后定稿。