立體定向放療序貫侖伐替尼治療中晚期原發性肝癌的效果與安全性分析

紀曉權， 張愛民， 張 弢， 李文剛， 何衛平， 孫 靜， 段學章,

1 南方醫科大學 第二臨床醫學院， 北京 100039；

2 解放軍總醫院第五醫學中心 腫瘤放射治療科， 北京 100039

原發性肝癌是全球最常見的惡性腫瘤之一，2018年約有84萬新病例，78萬人死于原發性肝癌[1]。我國原發性肝癌患者的年新發病例約37萬，年病死人數約32.6萬[2]。肝切除是肝癌治療的主要手段，5年總存活率為50%左右[3]，但在實際臨床工作中，只有10%～30%的肝癌患者符合手術切除的條件[4]。按照歐洲巴塞羅那分期標準(barcelona clinic liver cancer，BCLC)[5]，早期(BCLC 0或A)肝癌患者應接受肝移植、手術切除或局部消融治療等根治性治療。中期(BCLC B)患者通常可接受局部治療，如經肝動脈化療栓塞術(transcatheter arterial chemoembolization，TACE)。但對于晚期(BCLC C)患者，按照我國頒發的《原發性肝癌診療規范(2019年版)》[6]，治療方法包括局部治療如放射治療及介入治療，和系統治療如靶向藥物治療及免疫治療等。但目前單一方法的療效仍不盡如人意，而將局部治療與系統治療聯合是否能延長患者的生存時間，達到更好的療效值得進一步研究。

隨著放射治療技術的進展，已有多項前瞻性和回顧性的試驗顯示，作為放射治療手段之一的立體定向放射治療(stereotactic body radiation therapy，SBRT)有著較高的局部控制率和較低的不良反應[7-11]。而新一代靶向藥物侖伐替尼于2018年9月在我國被批準用于Ⅱb期以上的肝癌患者，侖伐替尼可雙重抑制血管內皮生長因子和成纖維細胞生長因子血管生成途徑，在抑制腫瘤血管生成的同時，直接抑制腫瘤細胞的生長。理論上講，SBRT可有效控制腫瘤原發灶，而侖伐替尼能阻斷腫瘤細胞的信號轉導和血管生成等環節，延緩腫瘤復發和轉移，兩者聯合可達到優勢互補。但由于目前開展SBRT治療的醫療機構很少，侖伐替尼也剛開始臨床應用，目前尚缺乏兩者聯合治療的相關臨床研究。筆者對本中心18例SBRT序貫侖伐替尼治療的患者進行回顧性分析，探討聯合治療的安全性及能否提高患者的療效。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選取2018年10月—2019年5月解放軍總醫院第五醫學中心收治的中晚期原發性肝癌行SBRT聯合侖伐替尼治療患者。納入標準：(1)病理組織學或符合臨床診斷標準的原發性肝癌BCLC B和C期肝癌患者，原發性肝癌診斷參照《原發性肝癌診療規范(2019年版)》[6]，分期標準參照BCLC分期標準；(2)肝功能Child-Pugh A級或B級；(3)患者一般情況好，美國東部腫瘤協作組(Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG)評分0～2分；(4)骨髓和腎功能正常；(5)經腫瘤多學科會診不適合其他治療，患者自愿行SBRT序貫侖伐替尼治療并簽署治療同意書。排除要求：(1)影像學檢查無法確定腫瘤邊界；(2)患者依從性差；(3)無法維持平臥位30～45 min；(4)研究期間參加另一項試驗者；(5)既往有肝臟放射治療史或腹部放射治療史；(6)有效肝體積<700 cm3。

1.2 治療方法 所有患者在行SBRT治療前在CT引導下植入金標4～6枚。待植入5～7 d后，于CT模擬機引導下定位，以CT平掃圖像為基準圖像，以CT增強/MRI增強為輔助圖像，由放射治療科醫生勾畫相應腫瘤靶區和危及器官。計劃靶區在大體腫瘤靶區基礎上外放3～5 mm，根據正常器官限量制訂治療計劃，周圍正常器官受量設計參照 《美國醫學物理師協會TG101 報告》[12]，給予計劃靶區處方劑量48～55 Gy，中位值50 Gy，分6～10次，單次劑量中位值6(5～9)Gy/次。采用G4射波刀(Accuray公司)治療，連續照射(周末不休息)。在SBRT治療結束后1周開始口服侖伐替尼治療，初始劑量按照侖伐替尼Ⅲ期REFLECT試驗[13]服用，當患者體質量< 60 kg時，口服劑量為8 mg/d；體質量≥ 60 kg時，口服劑量為12 mg/d。口服劑量為8 mg/d與12 mg/d的患者分別為4例及14例。治療期間嚴密關注患者不良反應和耐受情況。如無疾病進展及無法耐受不良反應持續口服侖伐替尼治療。18例患者侖伐替尼治療中位時間為9.5(3.6～25.8)個月，平均時間為10.3個月。

1.3 隨訪及評價標準 治療后前3個月，每月隨訪1次。治療3個月后，每3個月隨訪1次，直至2020年11月30日或者患者死亡。隨訪項目包括血常規、肝功能、凝血功能、血清腫瘤標志物、上腹部增強CT或MRI檢查、肺部CT等。在隨訪期間，患者不良反應評價參照美國國立癌癥研究院通用毒性標準4.0[14]。放射性肝損傷的診斷標準按照Pan等[15]的定義，首先應排除由于腫瘤進展(根據影像學檢查及腫瘤標志物判定)和肝炎病毒復制所致肝功能異常，通常發生于SBRT治療后1周～3個月。療效評價參照改良版實體瘤療效評價標準(mRECIST)[16]。序貫治療后3個月上腹部增強 CT 或MRI動脈期，所有目標靶區動脈期顯影均消失且腫瘤標志物正常維持 4 周以上為完全緩解(complete response，CR)；所有目標靶區動脈期顯影直徑總和減小30%以上為部分緩解(partial response，PR)；所有目標靶區動脈期顯影直徑總和增加20%以上或者出現新發腫瘤病灶為疾病進展(progression development，PD)；介于 PR和 PD 之間為疾病穩定(stable disease，SD)。客觀有效率=CR+PR。

1.4 倫理學審查 本研究方案經由解放軍總醫院第五醫學中心倫理委員會審批，批號： 2020-063-D，所納入患者均簽署知情同意書。

1.5 統計學方法 采用SPSS 26.0統計軟件進行數據分析。GraphPad 8.0軟件繪圖。采用Kaplan-Meier法計算總生存情況以及無進展生存、局部控制率。

2 結果

2.1 一般資料 共納入18例中晚期原發性肝癌行SBRT聯合侖伐替尼患者，其中男15例，女3例，年齡26～72歲，中位年齡53歲。腫瘤直徑≥5 cm者7例(39%)，中位腫瘤直徑4.2(1.0～15.6)cm。慢性HBV感染者17例(94%)，HCV慢性感染者1例(6%)，17例(94%)患者有肝硬化背景。出現血管侵犯及腫瘤肝外轉移者14例(78%)，其中10例(56%)僅出現血管侵犯，3例(17%)同時存在血管侵犯及肝外轉移，1例(6%)僅出現肝外轉移。腫瘤數目1～3個10例(56%)，>3個8例(44%)。腫瘤位于右肝9例(50%)，位于左肝5例(28%)，分布于全肝4例(22%)。BCLC B期4例(22%)，BCLC C期14例(78%)。肝功能Child-Pugh A級14例(78%)，B級4例(22%)。中位AFP水平37.105(2.14～49 519)ng/ml。既往接受過其他治療(手術切除、射頻、介入等)者10例(56%)。

2.2 生存情況 隨訪至2020年11月30日，共有8例患者死亡，其中3例因肝衰竭死亡，3例因腫瘤進展死亡，1例因膽囊穿孔死亡，1例因消化道出血死亡。治療開始后3、6、9、12、18個月的總生存率分別為100%、94%、83%、72%、67%(圖1)，無進展生存率分別為100%、67%、50%、22%、17%(圖2)，局部控制率為100%、94%、94%、94%、94%。中位總生存期(median overall survival，mOS)>18個月，中位無進展生存期(median progression-free survival，mPFS)為9個月。

圖1 累積生存率

圖2 無進展生存率

2.3 腫瘤控制情況 序貫治療后3個月，CR患者為4例(22%)，PR患者為6例(33%)，SD患者為6例(33%)，PD患者為2例(11%)，客觀有效率為55.6%。

2.4 SBRT不良反應 在治療過程中，5例(28%)患者出現1～2級胃腸道反應，表現為納差、惡心；1例(6%)患者出現3級胃腸道反應，表現為嚴重惡心、嘔吐，經對癥治療后癥狀緩解。無患者因無法耐受和/或肝功能異常而使放射治療計劃周期延長，所有患者均按計劃完成放射治療。

2.5 侖伐替尼治療不良反應 在18例患者中，12例(67%)至少出現1次不良反應，其中2例(11%)患者因出現3級不良反應(分別表現為腹痛和腹瀉)無法耐受而停藥。無患者出現4～5級不良反應。不良反應發生率由高至低依次為高血壓33%(6例)、蛋白尿17%(3例)、腹痛17%(3例)、腹瀉11%(2例)、體質量下降11%(2例)、疲乏11%(2例)、腹脹6%(1例)(表1)。

表1 SBRT和侖伐替尼治療不良反應

2.6 不明原因不良反應 有7例(39%)患者出現1～2級白細胞、血小板減少或兩者同時減少，其中6例(33%)出現1～2級白細胞減少，6例(33%)出現1～2級血小板減少，5例(28%)出現1～2級白血病、血小板兩者同時減少，但原因未能明確。

3 討論

盡管在過去15年中，早/中期肝癌患者的存活率有所提高，但晚期肝癌患者的預后仍未獲得顯著改善。美國癌癥統計數據庫SEER數據[17]顯示，2008年—2013年與2001年—2007年相比，存在血管侵犯或轉移性腫瘤的晚期肝癌患者5年生存率未能改善。

目前，SBRT治療晚期肝癌的臨床研究報道較少，僅限于一些單中心回顧性研究。2018年，歐洲放射治療權威雜志RadiotherapyandOncology發表的研究[18]證實，SBRT治療門靜脈癌栓的有效率為70.7%，遠高于其他放射治療手段。本中心研究團隊前期對射波刀SBRT治療大肝癌臨床樣本開展回顧性研究[19]，結果顯示，3年總生存率達53.5%。同時，研究發現SBRT治療的Ⅲa期HCC患者的腫瘤局部控制率高，在隨訪3年時局部控制率仍可達86%，但患者治療后的無疾病進展生存率在隨訪3年時僅為36%，患者仍面臨治療后腫瘤復發和轉移的難題。因此，尋找阻止或者延緩復發和轉移的治療方案是目前亟待解決的問題。

近10年來，酪氨酸激酶抑制劑——索拉非尼是唯一被批準用于肝功能保留的晚期肝癌患者的治療藥物。2016年，一項SBRT聯合索拉非尼Ⅰ期臨床研究[20]結果表明，當肝臟受照體積大時，毒性反應明顯，因此不建議兩者聯用。關于侖伐替尼的Ⅲ期臨床試驗[13]中，侖伐替尼組mOS為13.6個月，mPFS為7.4個月；而索拉非尼組mOS為12.3個月，mPFS為3.7個月。本研究首次將SBRT與侖伐替尼聯用治療中晚期原發性肝癌，結果顯示，mOS>18個月，mPFS為9個月，高于前文所述侖伐替尼Ⅲ期臨床試驗，且BCLC B期和C期占比為22%、78%，與Ⅲ期試驗相近。

2020年5月，美國食品藥品監督管理局基于IMbrave150[21]的研究數據，批準阿替麗珠單抗與貝伐單抗聯合用于治療既往未行系統治療、不可切除局部晚期肝癌患者。IMbrave150[21]試驗顯示，阿替麗珠單抗與貝伐單抗聯合治療組6、12個月的估計生存率分別為84.8%和67.2%，mPFS為6.8個月。而本研究6、12個月的生存率分別為94%和72%，mPFS為9個月，但BCLC C期占比為78%，低于IMbrave150試驗的82%。值得一提的是，本研究中有10例(56%)為既往接受過其他治療(手術切除、射頻、介入等)后復發的患者，而IMbrave150試驗均為初治患者。

除治療療效以外，SBRT和侖伐替尼序貫治療的副反應也是需要關注的重點。本研究中，所有患者的毒性反應均可耐受。有7例患者出現1～2級白細胞、血小板減少或兩者同時減少，但原因未能明確。由于放射治療和靶向治療均可出現白細胞、血小板減少不良反應，且18例患者中有17例合并肝硬化背景，肝硬化合并脾功能亢進亦可使白細胞、血小板減少。

本研究為小樣本回顧性研究，觀察次數有限，可能對結果造成一定偏倚，且無法進行預后因素分析。

綜上所述，本研究初步證實SBRT序貫侖伐替尼治療中晚期原發性肝癌是有效、安全的治療手段。為獲取高級別的循證醫學證據，尚需積極開展前瞻性隨機、對照、多中心的大型臨床試驗。

利益沖突聲明：本研究不存在研究者、倫理委員會成員、受試者監護人以及與公開研究成果有關的利益沖突。

作者貢獻聲明：紀曉權、孫靜負責起草及撰寫文章；張愛民、張弢、李文剛、何衛平負責數據收集、統計與隨訪；段學章負責修改文章并最終定稿。