經(jīng)肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)中應(yīng)用三氧化二砷載藥微球與三氧化二砷碘化油治療不可切除原發(fā)性肝癌的成本效益分析

王文輝， 段旭華， 李 浩， 琚書(shū)光， 王滿周， 任建莊， 韓新巍

鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院 放射介入科， 鄭州 450052

原發(fā)性肝癌早期癥狀隱匿，缺乏明顯體征，患者就診時(shí)多處于中晚期，受腫瘤體積、數(shù)目、轉(zhuǎn)移等限制已不適合行外科手術(shù)切除[1]。傳統(tǒng)的經(jīng)肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)(conventional transcatheter arterial chemoembolization, cTACE)目前被公認(rèn)為是肝癌非手術(shù)治療的首選方式[2]。超液碘化油作為cTACE 最常用的栓塞材料，在阻斷腫瘤血供、抑制腫瘤生長(zhǎng)、提高患者生存率等方面取得了明顯效果[3]。隨著栓塞材料和技術(shù)的發(fā)展，載藥栓塞微球(drug eluting beads，DEB)作為T(mén)ACE中的栓塞物(DEB-TACE)得以廣泛應(yīng)用，起到局部化療和栓塞腫瘤供血?jiǎng)用}雙重目的[4]。然而對(duì)于cTACE 和DEB-TACE治療中晚期肝癌手術(shù)方式的選擇仍然是爭(zhēng)論的對(duì)象[5-6]。因此，筆者從衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)的角度對(duì)DEB-TACE和cTACE進(jìn)行分析，采用經(jīng)歐洲五維健康量表(EuroQol five Dimensions questionnaire，EQ-5D)指數(shù)及質(zhì)量調(diào)整生命年(quality-adjusted life years，QALY)綜合評(píng)價(jià)患者治療獲益，以探討不同治療方式的安全性及有效性，旨在從客觀療效和生活質(zhì)量的角度出發(fā)，為中晚期肝癌治療方案的選擇提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 選取本院2017年5月—2018年12月收治的不可切除肝癌患者共100例作為研究對(duì)象。根據(jù)治療方案的不同分為CBATO組[三氧化二砷(ATO)搭載載藥栓塞微球(CalliSpheres?beads，CB)制備])(n=45)和cTACE組[ATO碘油乳劑 (碘化油注射液，GUERBET)](n=55)。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)單個(gè)或2～3個(gè)腫瘤直徑之和≥5cm，腫瘤分期BCLC分期為B～C期，非彌漫性肝癌；(2)嚴(yán)格符合《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范(2017年版)》[7]臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)，并且無(wú)法接受姑息性手術(shù)或放射治療，且至少有一個(gè)可測(cè)量病灶；(3) 無(wú)嚴(yán)重心、肺、腎功能不全；(4) 確認(rèn)肝癌后未做任何包括肝移植、外科切除、TACE、射頻/微波/化學(xué)消融、氬氦刀、超聲刀、放療等治療；(5)ECOG為0～1分。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)肝功能Child-Pugh C級(jí)；(2)有嚴(yán)重心肺、腎功能不全；(3)合并其他腫瘤或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；(4)合并肝動(dòng)脈-門(mén)靜脈瘺者；(5)預(yù)計(jì)生存期<3個(gè)月；(6)年齡在18～75歲，彌漫性肝癌。

1.2 治療方法 患者局麻后經(jīng)右側(cè)股動(dòng)脈進(jìn)行改良Seldinger穿刺法，置入5F導(dǎo)管鞘，在數(shù)字減影血管造影透視下，配合導(dǎo)絲及5F-RH導(dǎo)管,將導(dǎo)管插入腹腔干動(dòng)脈，腸系膜上動(dòng)脈和脾動(dòng)脈以進(jìn)行高壓血管造影,當(dāng)確定供血?jiǎng)用}和腫瘤的位置時(shí)，用微導(dǎo)管插入供血腫瘤的動(dòng)脈，灌注奧沙利鉑(艾恒，江蘇恒瑞)100 mg。

在CBATO組中，采用100～300 μm聚乙烯醇栓塞微球，經(jīng)微導(dǎo)管(泰爾茂株式會(huì)社, 日本)給予CBATO栓塞腫瘤供血?jiǎng)用}，直至腫瘤的染色消失。若載藥微球使用完畢，則追加300～500 μm的明膠海綿PVA顆粒(杭州,艾力康)。

在cTACE組中，經(jīng)微導(dǎo)管(泰爾茂株式會(huì)社, 日本)給予碘化油乳液栓塞腫瘤供血?jiǎng)用}，直至腫瘤染色消失或門(mén)靜脈小分支內(nèi)出現(xiàn)碘油沉積。若碘化油乳劑使用完畢，則追加300～500 μm的PVA顆粒(杭州，艾力康)栓塞至腫瘤染色消失。ATO載藥微球和ATO碘化油乳液的制備參照文獻(xiàn)[8]。

1.3 治療效果分析 記錄2組患者的手術(shù)次數(shù)及住院時(shí)間，療效評(píng)價(jià)采用EQ-5D，對(duì)患者術(shù)前以及術(shù)后1、3、6個(gè)月進(jìn)行健康狀況評(píng)分，得出的評(píng)分使用日本時(shí)間權(quán)衡法效用值換算表計(jì)算QALY，進(jìn)而計(jì)算成本效益比(cost/effectiveness，C/E)及增量成本效益比(incremental cost-effectiveness ratios，ICER)。QALY等于某一狀態(tài)的時(shí)長(zhǎng)乘以這段時(shí)間內(nèi)的健康效用值，對(duì)于健康效用值將完全健康狀態(tài)存活記為1，死亡狀態(tài)記為0。C/E=醫(yī)療成本/腫瘤控制率，表示單位效益所花的成本[9]。ICER=成本增本/健康產(chǎn)出增量=(治療成本CBATO組-治療成本cTACE組)/(QALYCBATO組-QALYcTACE組)，表示每增加1個(gè)QALY所需要支付的成本，單位為元/QALY。

1.4 成本分析 醫(yī)療成本包括直接成本、間接成本和隱形成本。本文以直接醫(yī)療費(fèi)用作為臨床治療成本進(jìn)行分析(均以人民幣計(jì)算)。直接醫(yī)療費(fèi)用分為住院費(fèi)用、術(shù)中費(fèi)用和并發(fā)癥處理的費(fèi)用，即總成本(住院費(fèi)用+術(shù)中費(fèi)用+并發(fā)癥處理的費(fèi)用)，均按照2017年河南省鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院規(guī)定的收費(fèi)標(biāo)準(zhǔn)，通過(guò)計(jì)算ICER進(jìn)行敏感度分析，并將其與意愿支付值比較。

1.5 療效及不良反應(yīng)評(píng)價(jià) 所有患者每4～6周需接受一次血液和影像學(xué)增強(qiáng)CT或MRI檢查，根據(jù)改良實(shí)體瘤的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(mRECIST)評(píng)價(jià)TACE術(shù)后的療效，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病進(jìn)展(PD)、疾病穩(wěn)定(SD)。疾病緩解率(ORR)=CR+PR，腫瘤控制率(DCR)=CR+PR+SD。根據(jù)通用不良事件術(shù)語(yǔ)標(biāo)準(zhǔn)4.03版評(píng)價(jià)分為5級(jí)，1級(jí):無(wú)癥狀或癥狀輕，2級(jí):中度，3級(jí):重度，4級(jí):危及生命，5級(jí):死亡。記錄2組患者無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間(PFS)和不良反應(yīng)。PFS定義為第一次TACE術(shù)后至首次發(fā)現(xiàn)進(jìn)展或死亡的時(shí)間。

1.6 倫理學(xué)審查 本研究經(jīng)鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)審批通過(guò)，批號(hào)：SS-2018-30，并已在中國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心注冊(cè)，臨床試驗(yàn)注冊(cè)號(hào)為：ChiCTR-IOR-17012159，所有患者均簽署知情同意書(shū)。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 2組患者的一般資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均>0.05)，具有可比性(表1)。所有患者均成功進(jìn)行TACE手術(shù)。2組患者TACE術(shù)后不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為發(fā)熱、疼痛及惡心嘔吐等，均未發(fā)生3級(jí)以上的不良的事件。CBATO組惡心嘔吐程度較cTACE組輕(χ2=4.210，P=0.035),兩組患者均未出現(xiàn)骨髓抑制，CBATO組術(shù)后出現(xiàn)腹水2例，2組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

表1 2組患者的一般資料比較

2.2 2組術(shù)后療效比較 比較2組術(shù)后的DCR和ORR，結(jié)果顯示，術(shù)后1、3、6個(gè)月，CBATO組和cTACE組相比差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均>0.05)(圖1)。

圖1 CBATO組合cTACE組術(shù)后近期療效比較

2.3 經(jīng)濟(jì)成本 統(tǒng)計(jì)2組患者至隨訪結(jié)束所有的直接經(jīng)濟(jì)成本，并計(jì)算單次住院治療的平均花費(fèi)。CBATO組和cTACE組的人均單次手術(shù)平均總費(fèi)用分別是38 578.4元和26 832.48元，其各項(xiàng)費(fèi)用明細(xì)見(jiàn)表2。本研究主要觀察TACE術(shù)后各組患者在PFS內(nèi)所有直接醫(yī)療費(fèi)用。截止隨訪結(jié)束，CBATO組和cTACE組人均總住院費(fèi)用分別為96 446元和91 230.43元。

表2 CBATO組與cTACE組直接醫(yī)療費(fèi)用比較

2.4 療效評(píng)價(jià) EQ-5D是一種多維的健康相關(guān)生存質(zhì)量的測(cè)量量表，對(duì)患者術(shù)前術(shù)后進(jìn)行問(wèn)卷調(diào)查，根據(jù)日本時(shí)間權(quán)衡法換算得到指數(shù)得分，數(shù)值高低不同反映生活質(zhì)量的高低。以術(shù)前EQ-5D指數(shù)得分為基線，比較2組術(shù)后1、3、6個(gè)月指數(shù)的平均得分，從而反映患者生存質(zhì)量的高低。可見(jiàn)2組術(shù)后1、3及6個(gè)月EQ-5D平均指數(shù)較基線水平呈升高趨勢(shì)，術(shù)后3個(gè)月升高趨緩，術(shù)后6個(gè)月雖較術(shù)后3月下降，但仍明顯高于基線水平。CBATO組術(shù)后1、3、6個(gè)月的EQ-5D指數(shù)均較cTACE 組高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均<0.05)(表3)。

表3 EQ-5D指數(shù)表

2.5 成本-效益分析 以術(shù)后6個(gè)月的DCR進(jìn)行成本效益分析并計(jì)算ICER，統(tǒng)計(jì)2組患者的PFS，CBATO組平均PFS為12.7個(gè)月，中位PFS為10.4個(gè)月。cTACE組平均PFS為8.9個(gè)月，中位PFS為6.8個(gè)月。以術(shù)后6月的EQ-5D指數(shù)為效用值，計(jì)算CBATO組和cTACE組的QALY(表4)。結(jié)果顯示，cTACE組成本/效益比值為2 000.67，明顯高于CBATO組的1 356.48。這表明雖然CBATO組治療所需費(fèi)用高，但cTACE組的單位療效成本卻更高，CBATO組患者治療方案成本-效益明顯低于cTACE組(P<0.05)。通過(guò)ICER得出，增加一單位的健康產(chǎn)出所消耗的增量成本為17 861.53元，CBATO組治療方案優(yōu)于cTACE組。

表4 2組治療方案成本-效益比較

2.6 住院時(shí)間和手術(shù)次數(shù) 所有患者均成功實(shí)施TACE手術(shù)，平均單次住院時(shí)間6.7 d。CBATO組與cTACE組人均手術(shù)次數(shù)和平均住院時(shí)間比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均<0.01)(表5)。

表5 患者平均住院時(shí)間和手術(shù)次數(shù)對(duì)比

2.7 意愿支付值及敏感度分析 意愿支付值表示反映患者愿意為治療疾病獲得一個(gè)QALY而能夠承受的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)極限，常用人均國(guó)內(nèi)生產(chǎn)總值(GDP)來(lái)進(jìn)行比較意愿支付值。本研究采用世界衛(wèi)生組織推薦的閾值，即當(dāng)ICER<人均國(guó)內(nèi)生產(chǎn)總值(GDP)時(shí)，表示相對(duì)于對(duì)照措施(cTACE組)，某種措施(CBATO組)具有較好成本效果，增加的成本完全值得；當(dāng)人均GDP3倍人均GDP時(shí)，表示某種措施不具有成本效果，增加的成本不值得。本研究采用2018年我國(guó)人均GDP為6500元計(jì)算，其意愿支付閾值為19 500/QALY元，也就是當(dāng)ICER<19 500/QALY元，可認(rèn)為ATO載藥微球治療中晚期肝癌具有成本效益[10]。本研究CBATO組的ICER低于19 500/QALY元。因此中晚期肝癌選用CBATO治療與cTACE相比多付出的經(jīng)濟(jì)代價(jià)是可以接受的。

3 討論

TACE是通過(guò)導(dǎo)管或微導(dǎo)管選擇性的對(duì)腫瘤病灶灌注高濃度的細(xì)胞毒性抗腫瘤藥物，再對(duì)腫瘤供血?jiǎng)用}進(jìn)行栓塞，增加腫瘤組織的缺血壞死程度，可快速降低腫瘤負(fù)荷[11]。載藥微球被作為T(mén)ACE術(shù)中化療藥物進(jìn)入病灶的載體，持續(xù)釋放抗腫瘤藥物，以提高其局部濃度，延長(zhǎng)作用時(shí)間，降低外周血藥濃度，減少全身不良反應(yīng)[12-13]。相對(duì)于碘油，載藥微球可攜帶化療藥物至惡性腫瘤組織和人體器官中，具有及時(shí)釋放藥物、維持較高血藥濃度或靶器官濃度、療效持久和安全等優(yōu)點(diǎn)[14]。

以往晚期及復(fù)發(fā)性腫瘤患者治療的療效評(píng)價(jià)過(guò)多得依賴客觀療效評(píng)價(jià)，如影像學(xué)緩解、PFS及總生存期延長(zhǎng)等[15]，但在控制腫瘤的同時(shí)，還應(yīng)該密切關(guān)注患者的生存質(zhì)量。成本-效果分析方法是通過(guò)比較不同項(xiàng)目之間的結(jié)果與成本，以成本-效果比值的形式評(píng)價(jià)不同干預(yù)項(xiàng)目或治療措施，以便為臨床決策者提供科學(xué)的參考信息。應(yīng)用EQ-5D評(píng)估患者術(shù)后疼痛緩解、體力狀況改善、心理及社會(huì)機(jī)能改善情況等，將患者主觀感受及心理狀態(tài)標(biāo)準(zhǔn)化、量化，便于更全面了解患者的真實(shí)情況[16]。本研究對(duì)CBATO和cTACE進(jìn)行術(shù)后效果分析發(fā)現(xiàn)，CBATO組術(shù)后1、3、6個(gè)月的EQ-5D指數(shù)均較cTACE 組高，提示對(duì)于中晚期不可切除的TACE治療的肝癌患者，載藥微球治療更能提高患者的生存質(zhì)量，改善患者的心理和社會(huì)機(jī)能，這與Xing等[17]的研究結(jié)果相似。

在cTACE術(shù)中，ATO與碘化油混合制成的碘化油乳劑，因顆粒大小不確定、穩(wěn)定性不佳，造成化療藥物也會(huì)很快進(jìn)入外周血液循環(huán)，降低局部藥物濃度，這導(dǎo)致治療效果降低和增加了肝損傷的風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)也容易引起全身不良反應(yīng)[18]，不僅降低了患者的生活質(zhì)量，同時(shí)增加了住院的時(shí)間和對(duì)并發(fā)癥處理的花費(fèi)。而DEB-TACE不僅可以更徹底的栓塞腫瘤血管，并且緩釋的化療藥物也可以持續(xù)的作用于腫瘤組織，較少藥物進(jìn)入全身循環(huán)系統(tǒng)，具有較低的并發(fā)癥發(fā)生率[19]。本研究發(fā)現(xiàn)cTACE組并發(fā)癥的成本花費(fèi)明顯高于CBATO組，間接導(dǎo)致了住院時(shí)間長(zhǎng)于CBATO組。ATO具有選擇性細(xì)胞毒作用，可抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的生成，抑制腫瘤內(nèi)血管的形成及腫瘤細(xì)胞的增殖[20]。將ATO和栓塞微球創(chuàng)新性的結(jié)合在一起，更好的發(fā)揮了兩者的作用，這與筆者前期臨床研究[7]一致，均顯著提高了腫瘤的控制率，這就使CBATO組的手術(shù)次數(shù)和住院時(shí)間均低于cTACE組。本研究結(jié)果顯示，DEB-TACE和cTACE相比，經(jīng)濟(jì)成本較高，但其為患者帶來(lái)的臨床獲益也明顯提高，顯著延長(zhǎng)了患者的PFS，而其增量成本效益比低于國(guó)民收入，選用DEB-TACE增加的經(jīng)濟(jì)成本在國(guó)民可接受的范圍之內(nèi)，符合我國(guó)的經(jīng)濟(jì)水平。CBATO組與cTACE組相比，成本差距最大的主要來(lái)源是手術(shù)過(guò)程中使用的栓塞材料費(fèi)用，CBATO組術(shù)中使用的是國(guó)產(chǎn)栓塞微球，其價(jià)格昂貴，但應(yīng)用載藥微球可以有效降低術(shù)后并發(fā)癥的花費(fèi)；如能降低載藥微球栓塞材料的成本，使其在獲得同等健康獲益的情況下更加具有經(jīng)濟(jì)型，將會(huì)使CBATO組的成本效益更具優(yōu)勢(shì)。

綜上所述，TACE術(shù)中應(yīng)用CBATO對(duì)局部腫瘤短期控制效果好，可明顯改善患者的生存質(zhì)量，具有更低的成本效果比，ATO載藥微球可作為治療中晚期肝癌的栓塞材料，值得臨床推廣。

利益沖突聲明：本研究不存在研究者、倫理委員會(huì)成員、受試者監(jiān)護(hù)人以及與公開(kāi)研究成果有關(guān)的利益沖突，特此聲明。

作者貢獻(xiàn)聲明：王文輝負(fù)責(zé)收集數(shù)據(jù)，資料分析，撰寫(xiě)論文，修改論文；李浩參與收集數(shù)據(jù)；琚書(shū)光參與資料分析；王滿周負(fù)責(zé)修改論文；段旭華、任建莊負(fù)責(zé)擬定課題設(shè)計(jì)，寫(xiě)作思路，指導(dǎo)撰寫(xiě)文章；韓新巍負(fù)責(zé)寫(xiě)作思路并最后定稿。