肝癌肉瘤合并肝細胞癌1例報告

李 日， 郭懷斌， 梁 澤， 李 娜， 溫軍業， 張萬星

1 華北理工大學 研究生學院， 河北 唐山063000； 2河北省人民醫院 肝膽外科， 石家莊 050051

1 病例資料

患者男性，56歲，間斷上腹痛2周于2020年8月16日入院。2周前無明顯誘因出現上腹部間斷脹痛，就診于當地醫院，查肝膽核磁發現肝占位。遂就診于河北省人民醫院，患者既往3個月前工地干活時手推車撞擊上腹部，當時自覺左上腹痛，未予重視，1周前在當地醫院檢查發現HCV抗體陽性。入院后查體皮膚及鞏膜無黃染，無蜘蛛痣，有肝掌，右上腹壓痛，余腹部查體未見明顯異常。肝功能Child-Pugh A級，腫瘤標志物：AFP 8.4 ng/ml，CA19-9 104.9 U/ml，HCV核酸定量檢測2.98×103U/ml。肝膽胰脾CT平掃+增強顯示：肝S5動脈期見結節狀明顯強化密度影(圖1a)。肝右后葉及被膜下可見類圓形低或稍高密度影，邊界欠清，增強后未見強化，門靜脈期強化程度明顯減低(圖1b)。肝膽MRI+增強：肝S5異常信號，DWI呈高信號，動脈增強期可見明顯強化。肝右后葉及被膜下多發異常信號(較大者約66 mm×69 mm×65 mm)，DWI呈現不均勻高信號，病變呈壞死組織表現，內部增強未見明顯強化，壞死中心區域信號較周邊信號稍高，邊緣可見強化，腫物邊緣T1相有高信號表現，考慮為出血可能(圖1c、d)。吲哚菁綠實驗(ICG)15 min滯留率為18.5%。

注：a，肝臟CT動脈期，箭頭所示為肝S5段腫物呈結節狀強化密度影；b，CT可見肝右后葉及被膜下類圓形低或稍高密度影，增強后未見強化；c，肝臟MRI，箭頭所示為肝右后頁可見大塊壞死區，中心區域信號較周邊信號稍高；d，肝右后葉MRI增強見周邊略微強化影。

多學科協作(multiple disciplinary team,MDT)專家組討論認為，患者肝S5段原發性肝癌診斷明確；肝右后葉被膜下腫物結合外傷史考慮肝外傷后血腫機化可能性大；肝右后葉低回聲結節，超聲造影灌注充盈好，考慮為血管瘤或肝臟局灶性結節增生可能，亦不除外惡性腫瘤。體力狀況評分：0分；Child-Pugh評分5分。經討論認為可行肝S5腫瘤局部根治性切除術，術中探查明確肝右后葉腫物性質。術中見肝右后葉膈面有血腫約7.0cm×7.0cm，其旁可見一腫物突出肝表面，大小約4.0cm×4.0cm×1.5cm，切取部分組織送檢。術中進行超聲檢查肝臟，肝S5近肝前緣可見一直徑2.2 cm結節，肝右后葉結節其內僅少量液性回聲。術中冰凍病理報告為惡性腫瘤，結合術前ICG15 min滯留率18.5%，決定行肝右后葉切除+S5段腫瘤局部根治性切除，術中應用蒸餾水沖洗腹腔。手術完畢檢查標本，肝右后葉腫瘤包膜完整，切緣距腫瘤2 mm，肝S5段腫瘤包膜完整，切緣距腫瘤>1 cm(圖2)。

術后病理診斷為：(1)肝S5段肝細胞癌，粗梁型及團片型、Ⅲ級，未見衛星結節，免疫組化染色CKpan、CK19陽性，為肝細胞癌的典型表現，Ki-67活躍區20%(圖3a)。(2)肝右后葉癌肉瘤(肝細胞癌，粗梁型及團片型，Ⅲ級+肉瘤樣癌+梭形細胞肉瘤)，周圍肝組織見衛星結節3個(圖3b)，免疫組化染色：梭形細胞肉瘤Vimentin(+)、CD10(+)、Ki-67 50%(圖3c)；肝細胞癌CKpan(+)、CK19(+)、HepPar-1(+)、 CD10(+)、Ki-67 60%(圖3d)；肉瘤樣癌CKpan(+)、CK19(+)、Vimentin(+)，HepPar-1(-)、CD10(弱+)、 Ki-67 60%(圖3e、f)。(3)肝組織切緣未見腫瘤。

注：a，肝S5段腫物CK染色陽性(免疫組化染色，×40)；b，肝右后葉HE染色，左側箭頭所指為梭形細胞肉瘤，右側箭頭所指為肝細胞癌(HE染色，×40)；c， 肝右后葉腫物Vimentin染色陽性(免疫組化染色，×100)；d，肝右后葉腫物CK染色陽性(免疫組化染色，×100)；e，肝右后葉肉瘤樣癌細胞Vimentin染色陽性(免疫組化染色，×100)；f，肝右后葉肉瘤樣癌細胞CK表達陽性(免疫組化染色，×100)。

患者術后持續低蛋白血癥及貧血狀態，雙下肢凹陷性水腫，反復輸注白蛋白、輸血仍無法糾正?？紤]腫瘤破裂有造成腹腔種植的可能，手術后第7天行連續3 d的腹腔熱灌注治療，首次應用43 ℃鹽水4000 ml，灌注1 h，第2次洛鉑30 mg加入43 ℃鹽水4000 ml(15 mg/m2)，灌注1 h，第3次氟尿嘧啶1 g加入43 ℃鹽水4000 ml(0.5 g/m2)，灌注1 h，患者未訴不適癥狀，灌注液呈血性，提示預后不良。術后第28天復查腹部增強CT提示腹腔內大網膜密度增高并多發軟組織結節，考慮為腹膜轉移，且患者感染指標持續升高，暫不能耐受抗腫瘤治療，患者要求回當地醫院繼續保守對癥治療。經隨訪得知患者于術后1個半月去世。

2 討論

原發性肝癌肉瘤(hepatic carcinosarcomas，HCS)是一種侵襲性腫瘤，常以上皮性和間葉性惡性腫瘤成分并存為其特征。世界衛生組織明確將HCS定義為“含有癌細胞成分和肉瘤成分緊密混合物的惡性腫瘤”。本病例肝右后葉由上皮和間葉成分構成，上皮細胞成分為粗梁型及團片型排列的高分化的肝細胞癌，間葉成分由大量異型性明顯的梭形細胞構成，病理切片上可見癌區、肉瘤區，兩區病變界限分明無移行過渡，并且發現另一類型兼有上皮和間葉形態特征的腫瘤細胞，其免疫組化兼有上皮和間質的雙重特性，為肉瘤樣癌的表現，目前國內外學者對于肉瘤樣癌的觀點趨近一致，認為其本質為一種特殊的癌，起源于上皮源性細胞,肉瘤樣成分為癌的化生，肉瘤樣癌中的梭形細胞成分仍保留肝細胞癌的特征，沒有進一步分化。該患者病理同時包括了癌、肉瘤及肉瘤樣癌3種不同組分，免疫組化上3種組分都表現出CD10陽性，作者認為3種組織可能都來源于肝細胞，所報道的病例病理所示支持癌肉瘤為單克隆起源。

關于癌肉瘤的來源存在多種假設，“結合”理論表明腫瘤組織由多能干細胞發展而來，進一步分化成癌細胞及肉瘤成分，從細胞遺傳學角度來講，該腫瘤組織為單克隆來源；“轉化”理論同樣為單克隆來源，但與“結合”理論不同的是，癌肉瘤的發生是由部分癌細胞轉化為肉瘤成分；Yamamoto等[1]曾用免疫組化的方法對1例HCS患者的腫瘤組織進行分析，發現存在較多的過渡組分，推測該癌肉瘤的形成是轉化的結果即癌肉瘤的單克隆來源。同樣，Zhang等[2]通過使用靶向下一代測序技術對13例HCS的雙相成分進行分子分析，發現了兩種腫瘤成分的克隆相關性，支持了HCS的單克隆來源假說。尚有研究[2-3]認為癌肉瘤為多克隆起源，“碰撞”理論表示不同來源的癌和肉瘤成分相互侵襲，強調腫瘤組織的發生為多克隆來源。之后Gu等[3]對3例HCS的標本進行病理學研究，發現在梭形細胞和肝癌細胞中均不存在轉化區，且通過雜合性缺失和微衛星不穩定性技術證實了腫瘤成分來自兩個獨立的克隆，即該3例癌肉瘤均為多克隆來源。

HCS是肝癌亞型中的一種，由于HCS中的肉瘤元素具有高侵襲性，因此該類患者的預后比肝細胞癌更差，國內外關于該疾病的研究多限于個案報道。通常無法利用CT和MRI區分不同組織病理學類型的肉瘤，但這些腫瘤的某些CT和MRI 特征以及臨床發現可能有助于診斷。該患者核磁雖無肉瘤特征性的“火焰狀”強化改變，但MRI可見腫物呈現較大范圍壞死表現，壞死中心區域信號較周邊信號稍高，周邊有少量強化表現，在一定程度上提示右后葉物可能是惡性組織。曾勇超等[4]認為病例影像學表現的差異可能與腫瘤細胞的占比以及分布情況有關。有研究[5]認為，CT通常顯示低密度且通常為異質性腫塊，靜脈內給藥后不均勻且通常為周邊增強對比，顯示出囊性變性的區域。陳濤等[6]認為MRI檢查發現肝臟邊界清晰的巨大包塊，強化顯著，信號不均勻伴中央壞死及出血，周圍有大小不等多發囊變伴囊內出血時，應高度警惕HCS的可能。

精準肝臟外科手術切除是原發性HCS治療的首選方法[7]。對于本例患者，術中作者對不明原因的病灶果斷進行術中冰凍病理，并進行了術中超聲，其優勢在于腫瘤定位、定性的準確性，確定腫瘤界線和深度，并確立腫瘤與周圍血管的關系，進一步發現微小的病灶，保證手術安全性，盡可能使切緣達到R0切除。作者完整切除了腫瘤并進行了術中蒸餾水沖洗及術后腹腔熱灌注治療，目前多數學者經臨床試驗認為術中使用蒸餾水或五氟尿嘧啶沖洗腹腔能夠有效預防癌腹膜轉移的發生。同時,腹腔熱灌注治療也是預防腹膜癌較為安全的治療方案，但是對于該患者，熱灌注并沒有達到預期的療效，分析認為：(1)可能由于肉瘤惡性程度高，灌注應用的化療藥物不能抑制其進展；(2)灌注液入腹腔后的溫度難以把控，加上患者腹腔有較多腹水，熱灌注療效不顯著，最終患者仍發生腹膜轉移。有日本學者[1]對已經報道的HCS文獻進行分析，發現手術治療可明顯延長患者的生存時間，但即使進行手術，大多數患者在1年內死亡，中位生存時間僅為6個月，雖然治愈性切除療效明顯，但大多數患者，包括腫瘤早期患者，均表現出早期復發和預后不良，平均復發時間為4.9個月[8]。HCS的細胞成分復雜，分化差，經血性轉移及肝內轉移率高，手術時多伴有血管的侵犯，因此，即使符合米蘭標準，也不主張行肝移植治療[9]。Orlando等[10]統計的歐洲肝臟移植登記處中22例接受肝移植的肝肉瘤患者，大多數早期復發而死亡，存活期僅為7.2個月，且沒有患者存活超過2年。

HCS是一種罕見的惡性疾病，預后較差。首選的治療方式是早期手術切除，有時與輔助化療和/或放療結合。由于該疾病病例數較少，對當前治療的有效性知之甚少。需要更多的病例進行更深入的研究，才能夠闡明這種罕見的臨床疾病。希望通過介紹該病例，對HCS的診斷及臨床管理提供幫助，并進一步了解相似病例中HCS的進展。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明：李日負責收集病例，資料分析，撰寫論文；郭懷斌、梁澤、李娜、溫軍業參與收集數據，修改論文；張萬星負責擬定寫作思路，指導撰寫文章并最后定稿。