中醫藥對比匹維溴銨治療腹瀉型腸易激綜合征療效的Meta分析

姚佳敏 唐梅文 夏琳超 覃瑤 許陽慧 李春林

腸易激綜合征(irritable bowel syndrome，IBS)是臨床一種常見的功能性腸病，中國的患病率呈逐年升高趨勢[1]，病程長，易反復，對患者生活質量造成一定影響。IBS的發病機制還未明確，大多認為與腸道動力異常、內臟感覺異常、腸道炎癥、免疫機制、腦—腸軸功能紊亂及社會心理因素有關[2]。臨床包括4種亞型，其中腹瀉型(diarrhea-predominant irritable bowel syndrome，IBS-D)最為常見。目前臨床主要運用止痛藥、止瀉藥、解痙藥、調節神經藥、抗焦慮抑郁藥等對癥處理[3]，但副作用大，易復發，難治愈，難達到理想療效。中醫藥在其發展過程中對消化疾病的診治積累了豐富的經驗，中醫藥在辨證論治的基礎上治療IBS-D，注重整體治療，減少復發，提高治愈率，有獨特的優勢[4]。因此，中醫藥治療腹瀉型腸易激綜合征已成為臨床重要途徑。本篇Meta分析。收集了近3年有關中醫藥對比西藥匹維溴銨治療腹瀉型腸易激綜合征的文章，對其臨床療效進行評價。

1 資料與方法

1.1 納入標準

(1)無論是否運用盲法的隨機對照試驗；(2)文獻語言限定為中文和英文；(3)研究對象為腹瀉型腸易激綜合征患者，西醫診斷參照RomeⅢ中IBS-D的診斷標準，中醫證候診斷參照《腸易激綜合征中醫診療共識意見》中的標準，中醫癥候積分參照《中藥新藥臨床研究指導原則》，性別、年齡、種族、病程均不限；(4)試驗組患者采用中藥復方治療，對照組患者采用匹維溴銨治療，兩組患者可采用常規治療；(5)至少包括1項療效評價指標：總有效率、腹痛、腹脹、腹瀉、大便次數、大便性狀評分。

1.2 排除標準

(1)非RCT試驗；(2)便秘型腸易激綜合征患者、胃腸道器質性疾病引起的腹瀉者、嚴重焦慮抑郁患者、正在服用可能影響胃腸道功能藥物者及對本次研究藥物過敏者；(3)妊娠、嚴重精神疾病、嚴重心腦腎疾病及哺乳期患者；(4)干預措施/對照措施不一致或不符合納入標準的患者；(5)綜述、系統評價、評論、學術思想總結、動物試驗等；(6)抄襲、重復發表、實驗設計不合理及無臨床治療總有效率的文獻。

1.3 檢索策略

數據庫的文獻檢索分別由兩研究員單獨進行。中文數據庫主要包括中國知網、萬方、維普中文期刊數據庫、中國生物醫學文獻數據庫和中國臨床試驗注冊中心；英文文獻主要從Cochrane、Embase和PubMed檢索。檢索時間從2017年1月至2020年6月，采用主題詞加自由詞相結合的檢索方式，中文檢索詞為中醫藥/腸易激綜合征/腸易激惹綜合征/隨機對照/隨機/RCT，英文檢索詞為irritable bowel syndrome/intestinal irritable syndrome。同時配合手工檢索相關文獻，避免遺漏。

1.4 文獻篩選、數據提取與質量評價

由兩單獨研究人員分別按照文獻的納排標準進行篩查和數據提取，并進行交叉對比，當遇到分歧時，可經他方裁定。提取的資料包括：作者、年份、總樣本量、性別、干預措施、療程、大便次數、大便性狀、腹痛、腹瀉、腹脹有效率及不良反應。根據Cochrane系統評估工具對所選文獻進行質量評價，并根據改良Jadad量表進行打分，3分及以下視為低質量研究。

1.5 統計學處理

用Stata 14.0和RevMan 5.3軟件進行分析。二分類數據及連續型數據的效應量分別為RR和MD。并進行異質性檢驗，當I2≤50%且Q檢驗P>0.1時表示無異質性，采用固定效應分析。若I2≥50%或Q檢驗P<0.1表示存在異質性，通過敏感性分析和亞組分析查找原因，最后進行效應量合并。通過繪制倒漏斗圖分析本次研究的偏倚情況。

2 結果

2.1 篩選結果

初步篩查出203篇文獻，其中中文文獻202篇，英文文獻1篇，經過剔除，最終入選16篇文獻。見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 納入文獻基本特征

16篇文獻中一共涉及1461例患者，其中觀察組731例，對照組730例。單個研究中最大樣本量為342例[5]，最小樣本量40例[6]，平均樣本量91例。Jadad評分3分以上有14項[5-18]，為高質量研究。3分有2篇[19,20]為低質量研究。入選文獻的信息見表1，臨床研究療效見表2。

表1 納入文獻的基本資料特征表

表2 各臨床研究有效率對比

2.3 質量評價

運用Cochrane工具對所選文章進行質量評價，其中12篇文獻均使用隨機數字表法[5-7，9-15,17,18]，4篇文獻只提及隨機對照字樣[8，16，19,20]，1篇文獻使用雙盲[5]，所選文章結果報告和數據均準確完整，且均未提及其他偏倚來源。具體質量評價見圖2～3。

圖2 納入文獻偏倚風險評估圖

圖3 納入文獻偏倚風險評估明細

2.4 Meta分析

2.4.1 總有效率 16項研究均提及治療的總有效率，對其異質性進行檢驗，I2=21%<50%，且Q檢驗的P=0.22>0.1，提示本次研究選擇的文獻之間無明顯異質性。更近一步考察星狀圖，提示有一篇文獻存在異質性的可能性較強，如圖4所示。

圖4 總有效率的星狀圖

因此，需要進行異質性的查找。對本次的16篇文獻進行敏感性分析，發現Tang xd[5]的結果對異質性影響較大，去掉該研究后，Meta分析合并的效應量變化很大，如圖5所示。

圖5 總有效率的敏感性分析

因此，需要刪除該文章。去掉該研究之后再次進行異質性結果檢驗，結果顯示余下的15項研究無異質性，刪除后，用固定效應進行分析。15項研究的RR值為1.25，95%CI[1.18-1.33]，且具有統計學意義，Z=7.56，P<0.05，提示中藥復方治療的療效明顯高于匹維溴銨。見圖6。

圖6 總有效率的森林圖

通過繪制漏斗圖考察本次研究的偏倚情況，漏斗圖左右對稱意味著不存在偏倚。本次研究的漏斗圖見圖7。

圖7 納入研究的漏斗圖分析

基于上圖的Begg偏倚檢驗，可知P=0.004<0.05，且Egger偏倚檢驗的P=0.014<0.05，表示15篇文獻存在發表偏倚。運用剪補法對以上的非對稱漏斗圖進行處理，結果見圖8。

圖8 總有效率剪補后的漏斗圖

正方形的四個點表示未來需要納入的文獻的效應量情況，結合以上的漏斗圖，可以知道，需要繼續納入結果接近作者翁棉偉、王瀟晗、王瀟儒和林峰研究結果類似的四篇文獻[6，9，14，16]，就可以保證漏斗圖的對稱，消除發表偏倚。

2.4.2 腹痛 10項研究[6-9,11-13,15-16,18]共679例患者報告了腹痛情況。異質性分析表明，各結果間有異質性(I2=83%>50%，P<0.00001)，需要進行異質性的查找。對其進行敏感性分析顯示，當剔除掉孫大娟[18]、王曦辰[11]、王瀟儒[16]和翁棉偉[9]四項研究后，余下6項研究[6-8,12-13,15]結果間無異質性(I2=0%<50%，P=0.47>0.1)，采用固定效應進行分析，結果顯示，試驗組腹痛評分顯著低于對照組，且差異具有統計學意義(MD=-0.84，95%CI[-0.93,-0.74]，P<0.00001)，見圖9。提示中藥復方對腹痛的改善情況，優于匹維溴銨。

圖9 患者腹痛評分水平森林圖

2.4.3 腹脹 5項研究[6，8-9，11,13]共371例患者報告了腹脹情況。異質性分析表明，各結果間有異質性(I2=92%>50%，P<0.00001)，需要進行異質性的查找。對其進行敏感性分析顯示，當剔除掉林家華[8]和翁棉偉[9]兩項研究后，余下3項研究[6,11,13]結果間無異質性(I2=8%<50%，P=0.34>0.1)，采用固定效應進行分析，結果顯示，試驗組腹脹評分顯著低于對照組，且差異具有統計學意義(MD=-0.40，95%CI[-0.61,-0.19]，P<0.05)，見圖10。提示中藥復方對腹脹的改善情況優于匹維溴銨。

圖10 患者腹脹評分水平森林圖

2.4.4 腹瀉 5項研究[7,9,12-13,16]共357例患者報告了腹瀉情況。異質性分析表明，各結果間有異質性(I2=91%>50%，P<0.00001)，采用隨機效應進行Meta分析，結果顯示，試驗組腹瀉評分顯著低于對照組，且差異具有統計學意義(MD=-0.63，95%CI[-1.06,-0.20]，P<0.05)，見圖11。提示中藥復方對腹瀉的改善情況優于匹維溴銨。

圖11 患者腹瀉評分水平森林圖

2.4.5 大便次數 4項研究[6,8,11,18]共242例患者報告了大便次數情況。異質性分析表明，各結果間無異質性(I2=40%<50%，P=0.17>0.1)，采用固定效應進行Meta分析，結果表明，試驗組大便次數顯著低于對照組，且差異具有統計學意義(MD=-0.33，95%CI[-0.46,-0.21]，P<0.05)，見圖12。提示中藥復方對降低大便次數優于匹維溴銨。

圖12 患者大便次數評分水平森林圖

2.4.6 大便性狀 5項研究[6,8,11-12,18]共290例患者報告了大便性狀情況。異質性分析表明，各結果間有異質性(I2=74%>50%，P=0.004<0.1)，需要進行異質性的查找。對其進行敏感性分析顯示，當剔除掉王曦辰這一項研究后，余下4項研究[6,8,12,18]結果間無異質性(I2=4%<50%，P=0.37>0.1)，采用固定效應進行Meta分析，結果表明，試驗組大便性狀評分顯著低于對照組，且差異具有統計學意義(MD=-0.61，95%CI[-0.81,-0.41]，P<0.00001)，見圖13。提示中藥復方對大便性狀的改善情況，優于匹維溴銨。

圖13 患者大便性狀評分水平森林圖

2.4.7 不良反應 11項研究[5,7-9,11,13-14,16-18,20]提及不良反應，共計31名患者。其中觀察組14例，不良反應率為1.92%，對照組17例，不良反應率為2.33%，總不良反應率為2.12%。觀察組中惡心有4例，口干3例，便秘3例，1例出現輕度紅斑，1例AST輕度升高，2例輕度尿路上紅細胞異常，療程結束或停藥后均恢復正常，未特殊處理。對照組中口干有4例，便秘4例，皮疹3例，惡心1例，腹痛加重1例，谷氨酰轉肽酶和谷丙轉氨酶輕度升高1例，輕度尿液紅細胞異常3例，均未特殊治療后好轉。

3 結論

綜上所述，從本次研究收集到的16篇文獻的統計結果來看，中藥復方對比匹維溴銨在提高治療總有效率，減輕腹痛、腹瀉、腹脹癥狀，降低大便次數，改善大便性狀，降低不良反應方面，均具有優勢，且差異具有統計學意義。說明中醫藥在治療IBS-D方面效果要優于匹維溴銨。31例患者不良反應輕微，且都未經特殊處理，隨治療時間的延長或停藥后均可自行緩解，說明用藥的安全性較高。

IBS-D的中醫病名屬“泄瀉”“腹痛”范疇，中醫學認為多與外感六淫、飲食、起居失宜、脾胃虛弱及七情內傷有關[2]。多數研究表明與肝脾腎相關，脾虛濕盛為主要病因，如李東垣云：“百病皆由脾胃而生也。”李中梓云：“濕盛則濡瀉。”早期多以肝郁脾虛為主，臨床多見，如《素問·至真要大論篇》云：“風氣大來，木之勝也，土濕受邪，脾病生焉。”《素問·氣交變大論篇》云：“歲木太過，風氣流行，脾土受邪，民病飧泄食減，體重煩冤，腸鳴腹支滿。”情志不舒，肝失疏泄，肝氣郁滯，橫克脾土，致脾失健運。疾病后期，逐漸發展為脾腎陽虛。臨床上可分為5個證型[21]。本文納入的16篇文獻中，其中10篇文獻從肝郁脾虛證辨證，采用疏肝健脾的方法，以痛瀉要方及復方為主；1篇從脾虛濕盛證辨證，以健脾益氣、止瀉澀腸為法；1篇從脾腎陽虛證辨證，以溫補脾腎為法；4篇含化濕止瀉法。中醫藥從辨證論治來治療IBS-D，能改善其臨床癥狀，調整體質，調節情緒，提高免疫力，調節神經失衡等，提高治愈率，降低復發率，且安全性良好，是IBS-D重要治療方式[4]。

本研究具有以下局限性：(1)所納入的16篇文獻試驗方法學質量偏低，有12篇采用隨機數字表法，其余僅提及“隨機對照”，未做詳細說明。報告實施雙盲有1項，其余均未提及。僅有1篇提及分配隱藏方案。以上可導致各類偏倚發生。(2)干預措施不統一，治療組中藥不相同，使干預措施呈現多樣化，影響因素眾多，因此本研究結果只能反映中醫藥治療IBS-D的總體趨勢。(3)所納入文獻記錄的療程為4～8周，差異較大；報道退出及脫落情況的有4項，但未行患者意向治療分析。(4)僅有11篇文獻報告了不良反應，難以全面準確的判斷其安全性。(5)未對情志方面進行分析，IBS患者易產生焦慮抑郁情緒，影響生活質量，未從此方面說明。

綜上，相比臨床常用西藥匹維溴銨，中醫藥治療IBS-D可顯著提高臨床療效，改善胃腸道癥狀，且較為安全。由于本研究所納入研究的質量不高，導致一定偏倚存在。為給臨床運用中醫藥治療IBS-D提供可靠度更高的循證醫學證據，應進行多中心、大樣本、高質量的研究，提高研究證據的可靠性。