西格列汀聯合二甲雙胍治療2型糖尿病的效果及HbA1c、空腹血糖變化研究

謝敏崇，杜劍文，張海天

佛山市順德區倫教醫院內三科，廣東佛山 528300

2型糖尿病是臨床常見的內分泌疾病。近年來，隨著生活方式和飲食結構的改變，2型糖尿病的發病率呈逐年上升趨勢。對于大多數2型糖尿病患者來說，服用降糖藥仍是首選。雖然目前降血糖藥物種類繁多，但仍有大部分患者的血糖水平難以控制在理想的正常范圍內，導致糖尿病相關各種并發癥的發生率逐年上升，嚴重影響患者的健康[1]。目前，隨著社會人口老齡化和生活方式變化，糖尿病患者日益增多。糖尿病是一種代謝紊亂，其特點是多種原因導致的慢性高血糖。2013美國流行病學調查顯示，到2050年全球糖尿病患者數量將超過4.36億。若糖尿病不能得到有效控制，可引起多種器官系統的慢性并發癥。糖尿病是一種以胰島細胞衰竭和胰島素抵抗為特征的疾病，可導致糖尿病腎病、心肌梗死、糖尿病足、肺結核等多種不良反應。二甲雙胍是治療糖尿病的常見藥物，但容易引起不良反應。腸胰蛋白酶效應的發現和應用，使人們看到了一種新的治療方法。西格列汀屬于一類突破性創新藥物—二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制劑，用于治療2型糖尿病。國外臨床研究表明，西格列汀控制血糖有效，低血糖風險低。然而，國內使用西格列汀的經驗并不多，國內也沒有關于西格列汀臨床療效的大樣該研究。該研究選擇該院2019年9月—2020年8月2型糖尿病患者共100例，分析了西格列汀聯合二甲雙胍治療2型糖尿病的效果及HbA1c、空腹血糖變化，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇該院2型糖尿病患者共100例為研究對象，數字表隨機分兩組，每組50例。其中，單藥組男24例，女11例；年齡42～72（52.12±2.21）歲；病程2～18年，平均（12.35±2.21）年。藥物聯合組男23例，女12例；年齡40～76（52.78±2.12）歲；病程2～18年，平均（12.16±2.27）年。兩組統計學比較,差異無統計學意義（P>0.05）。具有可比性。

納入標準：①全部患者年齡在18歲以上，80歲以下；②所有患者均符合世界衛生組織對2型糖尿病的臨床診斷標準。

排除標準：①心、肝、腎等重要臟器損傷患者；②有實驗藥物禁忌證的患者；③孕期和哺乳期患者；④臨床依從性低的患者。

該研究所選病例已經過倫理委員會批準及患者及家屬知情同意。

1.2 方法

在此基礎上，單藥組患者給予二甲雙胍（國藥準字H20023371）治療，二甲雙胍用藥劑量為250 mg/次，3次/d，治療6個月。

藥物聯合組在該基礎上增加西格列汀（國藥準字J20140095）口服，100 mg/次，1次/d，治療6個月。

1.3 觀察指標

比較兩組血糖達標時間，治療前后患者HbA1c、空腹血糖、總有效率。

1.4 療效標準

顯效：治療后癥狀基本消失，空腹血糖3.9～6.1 mmol/L，餐后血糖3.9～7.8 mmol/L；有效：癥狀明顯改善，血糖明顯下降，但未達到正常值，判斷有效；無效：達不到以上情況。排除無效率計算總有效率[2]。

1.5 統計方法

采用SPSS 19.0統計學軟件對數據進行分析，計量資料用均數±標準差（±s）表示，進行t檢驗，計數資料采用[n（%）]表示，進行χ2檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組血糖達標時間比較

藥物聯合組血糖達標時間短于單藥組，差異有統計學意義（P<0.05），見表1。

表1 兩組患者血糖達標時間比較[（±s），d]

表1 兩組患者血糖達標時間比較[（±s），d]

組別血糖達標時間單藥組（n=50）藥物聯合組（n=50）t值P值9.32±2.12 6.75±1.56 8.101＜0.001

2.2 兩組治療前后HbA1c、空腹血糖比較

治療前兩組患者HbA1c、空腹血糖比較，差異無統計學意義（P>0.05），而治療后兩組HbA1c、空腹血糖均降低，和治療前比較，差異有統計學意義（P<0.05）。而治療后，藥物聯合組HbA1c、空腹血糖顯著低于單藥組，差異有統計學意義（P<0.05）。見表2。

表2 兩組患者治療前后HbA1c、空腹血糖比較（±s）

表2 兩組患者治療前后HbA1c、空腹血糖比較（±s）

組別 時間 HbA1c（%） 空腹血糖（mmol/L）藥物聯合組（n=50）單藥組（n=50）治療前治療后治療前治療后11.31±1.92 6.24±2.59 11.21±1.41 8.32±1.94 8.51±1.11 6.03±0.11 8.58±1.21 7.71±0.11

2.3 兩組總有效率比較

藥物聯合組總有效率高于單藥組，差異有統計學意義（P<0.05）。見表3。

表3 兩組患者總有效率比較

3 討論

糖尿病是臨床常見病、多發病，也是臨床常見的內分泌疾病。隨著人民生活水平的提高和人口老齡化，我國糖尿病發病率呈上升趨勢，糖尿病病因尚不完全清楚。一般認為，該病主要由免疫因素、遺傳因素、生活方式等因素引起，同時人們飲食結構變化、高脂肪高蛋白食物攝入過多、運動過少等也是糖尿病的主要原因。超過90%的糖尿病患者是2型糖尿病。2型糖尿病是一種代謝紊亂綜合征。如果血糖長期不能控制，會導致全身器官功能障礙、各種并發癥，甚至酮癥酸中毒，危及患者生命。因此，及時采取有效措施控制血糖非常重要。2型是臨床上最常見的類型，其發病機制與胰島素抵抗和胰島素分泌不足有關。糖尿病目前尚不能治愈，早期控制血糖，保護殘存胰島功能可延緩并發癥的發生。2型糖尿病是一種由遺傳因素和環境因素協同作用引起的多基因代謝性疾病[3]。

胰島β細胞功能障礙和胰島素抵抗是該病發生的關鍵因素。目前，該病的臨床治療主要是生活干預結合藥物治療，前者包括養成健康的飲食習慣、堅持適度運動等。傳統治療方法存在體質量增加、低血糖風險、胃腸道不良反應和水腫、心血管系統不良反應等缺點，在臨床應用上存在一定的局限性。胰島素抵抗(IR)和胰島素分泌不足是2型糖尿病病理生理改變的兩個主要因素，它發生在T2 DM的早期，貫穿于2型糖尿病發病的全過程。因此，改善胰島素抵抗和提高胰島素敏感性是治療2型糖尿病的重要方法。二甲雙胍是臨床治療2型糖尿病的一線藥物，其治療機制是延緩胃腸道對葡萄糖的攝取，通過提高胰島素敏感性提高外周葡萄糖利用率，抑制肝腎過度糖生成，以改善胰島素抵抗[4-5]。

西格列汀是一種可逆的、高選擇性的二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制劑，具有雙向血糖調節作用。人腸道分泌的胰高血糖素樣肽和葡萄糖依賴型胰島素刺激肽能促進胰島β細胞快速釋放大量胰島素。胰高血糖素樣肽可以抑制β細胞的凋亡，促進其再生，增加β細胞的數量。該藥與其他口服降糖藥聯合應用，在不增加患者體征的情況下，可顯著改善胰島β-細胞功能，同時，緩解胰島素抵抗，降低低血糖發生率[6-7]。西格列汀是一種二肽基肽酶抑制劑，被人體吸收后能有效增加胰島刺激素的分泌，而胰島刺激素可以分泌多種多肽，一方面促進胰島β細胞胰島素分泌[8-9]，另一方面減少肝臟葡萄糖合成，從而達到降低個體血糖的效果。與二甲雙胍相比，環磷酰胺對二肽基肽酶具有更高的選擇性，在人體內的代謝率也更高。79%的西格列汀可以從個體尿液中原型排泄，從而減少對個體胃腸功能的影響[10-12]。

伴隨著糖尿病發病率的逐年增加，糖尿病患者的人數也在逐步增加。中國已經成為繼印度之后的糖尿病第二大國。現在我們有四千四百萬以上的糖尿病患者，大多數是2型糖尿病。城鄉居民因生活方式不同，2型糖尿病的發病率存在較大差異。城鎮居民2型糖尿病的平均發病率為4.8%，但并發癥的控制率低于20.0%。有1 200萬高血壓患者，500萬中風患者，600萬冠心病患者，50萬尿毒癥患者，這些患者是糖尿病引起空腹血糖和HbA1c是近年來糖尿病診斷和治療中經常使用的指標，根據IDF、ADA、EASD等國際專家委員會的標準，2009年，HbA1c在6.4%以上就可以被診。如果EASD的HbA1c值在2010年超過5.6%，則可作為篩查糖尿病的一項標準，可以隨時對HbA1c進行采樣，以提高患者的依從性，也可以用來診斷那些不愿意接受血糖檢測，達不到空腹采血條件。有專家指出，血糖控制不達標是造成這種現象的重要原因，而糖化血紅蛋白則是血糖控制不達標的重要指標。HbA1c是一種令人信服的，數據客觀且穩定的指標，糖尿病有時不會引起血糖升高或可反映糖尿病2～3個月內糖代謝變化，與糖尿病并發癥特別是微血管病變關系密切，對糖尿病的治療具有重要意義。當HbA1c>9%時，表明患者有持續的高血糖，可能會有并發癥，如糖尿病腎病，動脈硬化。HbA1c常被用作了解患者近期血糖狀況、評價糖尿病慢性并發癥的發生發展，臨床主要表現為：第一，空腹血糖升高。糖尿病患者更容易發生這種情況，而且運動后血糖可能升高。中樞神經系統疾病、庫欣綜合征、情緒緊張、脫水、懷孕、巨人癥等疾病也能使血糖升。胰島素分泌過多，或使用過多降糖藥的同時，因酒精中毒、肝硬化、肝炎、營養不良等，也會出現低血糖現象。在糖尿病診斷中，血糖持續升高是常見的臨床表現。隨著血糖含量在臨床檢查中的明顯升高，如何診斷高血糖應引起醫生和患者的重視。對患者血糖水平的反應主要是測定空腹血糖，用于臨床檢查和治療，但這種檢測方法易引起漏診。伴隨著醫學診斷技術的發展，HbA1c已成為臨床診斷中的另一個重要指標。HbA1c和空腹血糖是目前臨床檢測的兩個重要指標，聯合檢測HbA1c和空腹血糖可提高高血糖的診斷正確率和檢出率，減少漏診率，有助于糖尿病患者的診斷準確率。

該研究的結果顯示，藥物聯合組血糖達標時間短于單藥組，治療后患者HbA1c、空腹血糖低于單藥組，總有效率高于單藥組（P＜0.05）。這是因為在2型糖尿病患者的治療中，二甲雙胍可降低胰島素抵抗，改善胰島細胞功能。二甲雙胍類藥物通過增強胰島素介導的胰島素受體酪氨酸激酶活性，激活受體后胰島素信號通路，從而增強胰島素敏感性[13-14]。二甲雙胍可以降低過量血糖，但對正常血糖沒有影響，也不會導致低血糖。西格列汀通過促進胰島素分泌和抑制胰高血糖素的不當分泌起到降血糖作用，并具有降低胰島素抵抗、延緩疾病進展的長期作用。它對磺脲類降糖藥繼發失效的2型糖尿病也是有效的[15-16]。有學者指出，胰島素和噻唑烷二酮類藥物在治療期間有體質量增加的危險，而胍類藥物在臨床上因嚴重的胃腸反應而受到限制。它能抑制二肽酶4的活性，降低血糖，改善β細胞的功能，減輕體質量，改善心肌纖維化，抑制氧化應激，并具有多種生理活性。西格列汀不受食物影響，肝臟代謝率較低，只需每天服用一次[17]。有人指出[18]，西格列汀能增加飽腹感，減少進食，降低血脂，減肥，并能保護多種器官，西格列汀能減少餐后胰高糖素的分泌，維持胰高糖素在低血糖時的水平，并能增加α細胞對血糖的敏感性。

綜上所述，二甲雙胍聯合西格列汀對于2型糖尿病的治療效果確切，可有效降低血糖。