“剪出”人類(lèi)滅絕近親的迷你大腦

研究人員創(chuàng)造了一種小型類(lèi)腦器官，其含有兩種滅絕的人類(lèi)近親——尼安德特人和丹尼索瓦人的基因變體。雖然這些由人體干細(xì)胞制成的組織遠(yuǎn)不能真正代表這些滅絕物種的大腦，但它們的大小、形狀和紋理與人類(lèi)類(lèi)器官明顯不同。相關(guān)論文日前發(fā)表，該成果有助于科學(xué)家理解人類(lèi)大腦進(jìn)化的基因路徑。

瑞士巴塞爾大學(xué)發(fā)育生物學(xué)家Gray Camp表示，“這是一篇非同尋常的論文，包含了一些非同尋常的觀點(diǎn)。”Camp實(shí)驗(yàn)室2020年報(bào)告了正在生長(zhǎng)的大腦類(lèi)器官，其中含有尼安德特人和人類(lèi)共有的一種基因。

人類(lèi)與尼安德特人和丹尼索瓦人的關(guān)系比與任何現(xiàn)存的靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物的關(guān)系都密切，而且尼安德特人40%的基因組仍然存在人類(lèi)身上。但是科學(xué)家研究這些古老物種大腦的手段有限——軟組織沒(méi)有得到很好的保存，而且大多數(shù)研究依賴(lài)于檢查頭骨化石的大小和形狀。了解這兩種古人的基因與人類(lèi)的不同是很重要的，因?yàn)樗兄谘芯咳藛T理解是什么使人類(lèi)獨(dú)一無(wú)二——尤其是在大腦中。

美國(guó)加州大學(xué)圣迭戈分校神經(jīng)科學(xué)家Alysson Muotri團(tuán)隊(duì)利用基因編輯技術(shù)CRISPR-Cas9，將尼安德特人和丹尼索瓦人的NOVA1基因?qū)肴祟?lèi)多能干細(xì)胞。他們將這些細(xì)胞培養(yǎng)成類(lèi)器官——類(lèi)腦組織塊，直徑可達(dá)5毫米，并與正常的人類(lèi)大腦類(lèi)器官進(jìn)行比較。

很明顯，人類(lèi)大腦類(lèi)器官與NOVA1古老變體的類(lèi)器官是不同的。Muotri說(shuō)：“當(dāng)看到類(lèi)器官的形狀時(shí)，我們就知道自己找到了一些東西。”人類(lèi)大腦的類(lèi)器官通常是光滑和球形的，而古老基因類(lèi)器官有粗糙、復(fù)雜的表面，而且更小。研究人員認(rèn)為，這可能是由于細(xì)胞生長(zhǎng)和繁殖方式的不同。

為確定在這些類(lèi)器官中表達(dá)哪種古老基因，研究人員將人類(lèi)基因組序列與兩個(gè)尼安德特人和一個(gè)丹尼索瓦人的幾乎完整的基因組進(jìn)行了比較。他們發(fā)現(xiàn)了61種基因的人類(lèi)版本與古老版本不同。其中，NOVA1參與形成大腦的突觸或神經(jīng)連接，當(dāng)其活動(dòng)改變時(shí)，就與神經(jīng)紊亂有關(guān)。

人類(lèi)NOVA1基因與其他現(xiàn)存靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物的古老變體的區(qū)別僅在于一個(gè)堿基，研究人員使用CRISPR-Cas9將其編輯到干細(xì)胞中，并交換了由古老類(lèi)有機(jī)物產(chǎn)生的NOVA1蛋白中的一個(gè)氨基酸。“事實(shí)上，幾乎所有人，現(xiàn)在都有這個(gè)版本，而不是舊版本，這意味著它在進(jìn)化的某些階段給了我們巨大的優(yōu)勢(shì)。現(xiàn)在的問(wèn)題是，這些優(yōu)勢(shì)是什么？”Muotri說(shuō)。

研究小組發(fā)現(xiàn)，古老基因和人類(lèi)類(lèi)器官有277個(gè)基因具有不同的活性，已知其中一些基因會(huì)影響神經(jīng)元的發(fā)育和連通性。這些古老類(lèi)器官中確實(shí)含有不同水平的突觸蛋白，它們的神經(jīng)元活性比對(duì)照組的神經(jīng)元更不規(guī)律，而且它們成熟得更快。

未參與該研究的德國(guó)慕尼黑路德維希·馬克西米利安大學(xué)進(jìn)化遺傳學(xué)家Wolfgang Enard說(shuō)：“最重要的發(fā)現(xiàn)是，將（基因）恢復(fù)到祖先的狀態(tài)，你就會(huì)在有機(jī)體中看到一種效果。”他對(duì)如此小的基因差異導(dǎo)致如此明顯的變化感到驚訝，但他懷疑類(lèi)器官的奇怪外觀能否告訴我們很多關(guān)于尼安德特人大腦的信息。

Camp也警告說(shuō)，這些古老類(lèi)器官不太可能完全代表真正的尼安德特人組織。相反，觀察到的特征可能是改變了一種存在于人體的重要蛋白質(zhì)的結(jié)果，因?yàn)殡S著時(shí)間的推移，許多突變疊加在一起產(chǎn)生了復(fù)合效應(yīng)。他說(shuō)：“你把氨基酸拿掉，大腦就不能工作了。”

也有專(zhuān)家認(rèn)為，這種經(jīng)過(guò)編輯的有機(jī)體方法對(duì)于研究靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物的大腦進(jìn)化還是有用的。Muotri團(tuán)隊(duì)計(jì)劃將其他基因編輯到類(lèi)器官中，從而為了解人類(lèi)大腦提供思路。他說(shuō)，如果研究人員能夠理解將人類(lèi)帶入目前狀態(tài)的進(jìn)化途徑，他們可能會(huì)加深對(duì)人類(lèi)大腦特有疾病的理解。