慢性阻塞性肺疾病急性加重與牙周炎相關性的臨床研究

周政權，周 勇，閆夢琪，劉雪威，齊 帥，林曉萍

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是全球第三大致死病因[1]，慢性阻塞性肺疾病急性加重(acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease，AECOPD)是導致COPD患者死亡的最重要原因，主要表現為COPD患者短期內的呼吸道癥狀加重，肺功能急劇下降。其中80%AECOPD的發生是由感染引起的，細菌感染起重要作用[2]。牙周炎是COPD的危險因素之一，越來越多的研究證明牙周炎通過全身菌血癥及炎性細胞因子引發AECOPD[3-4]。降鈣素原(procalcitonin，PCT)是反映機體細菌感染程度的良好生化指標，特異性和敏感度比白細胞計數和C反應蛋白(C-reactive protein，CRP)更高[5]。但關于PCT是否能夠反映COPD患者牙周炎嚴重程度以及提示COPD急性加重風險仍然存在爭論。本研究擬通過比較受試者的牙周狀況、肺功能指標和血清中PCT水平，為揭示AECOPD和牙周炎的關系提供一定參考。

1 資料與方法

1.1 主要儀器

肺功能儀(歐姆龍，日本)；CPI探針(康橋，中國)；全自動電化學發光免疫分析儀(羅氏，德國)。

1.2 一般資料

選取2019年12月—2020年12月在盛京醫院呼吸內科就診的COPD患者90例，其中AECOPD患者46例，穩定期患者44例。本研究經中國醫科大學附屬盛京醫院倫理委員會批準(2021PS287K)，所有患者已簽署知情同意書。

納入標準：符合COPD全球倡議診斷標準[6]；口內余留牙不少于10顆且有磨牙存在；符合牙周炎診斷標準，半年內未進行牙周治療；具有正常溝通、表達和理解能力；具備完整臨床資料。

排除標準：重度精神障礙；患有支氣管哮喘、糖尿病、心臟病、肝腎功能障礙、甲亢、惡性腫瘤等系統性疾??；肺結核感染；病毒感染。

1.3 樣本分組

根據2018年牙周病國際新分類[7]分期標準將患者分為8組：AECOPD伴牙周炎Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期、Ⅳ期及COPD穩定期伴Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期、Ⅳ期牙周炎。

1.4 研究方法

1.4.1 基本信息收集 ①記錄患者的年齡、性別、吸煙狀態；②測量患者的身高、體質量，計算并記錄BMI值，BMI/(kg/m2)=體質量÷身高2。

1.4.2 牙周檢查 由同一牙周專業醫師使用統一的口鏡以及牙周CPI探針進行操作，牙位選擇簡化口腔衛生指數中采用的指數牙(11、16、26、31、36、46)，檢查并記錄受試牙的近中頰、正中頰、遠中頰、近中舌、正中舌、遠中舌共6個位點的牙周袋探診深度(pocket probing depth,PPD)、臨床附著喪失(clinical attachment loss，CAL)、菌斑指數(plaque index，PLI)、齦溝出血指數(sulcus bleeding index，SBI)。

1.4.3 肺功能檢查 檢測者使用肺功能儀按照美國胸科制定的質控標準進行肺功能相關指標檢測，主要記錄患者的第1秒用力呼氣容積占用力肺活量百分比(percentage of 1 second expiratory volume to forced vital capacity，FEV1/FVC%)、第1秒用力呼氣的容積占預計值的百分比(percentage of the estimated volume of forced exhalation in the first second，FEV1%pred)。

1.4.4 血液樣本 清晨抽取患者空腹狀態下外周靜脈血5 mL，立即送往盛京醫院檢驗科，采用全自動電化學發光免疫分析儀檢測受試者血清中的PCT濃度。

1.5 統計學分析

使用SPSS19.0對統計結果進行分析，所有定性資料用頻數(百分比)的形式表示，計量數據采用均數±標準差進行統計描述。分類資料采用卡方檢驗；多組間差異性比較采用單因素方差分析，兩兩比較采用LSD法檢驗；牙周指標及肺功能指標與血液指標的相關性分析采用Person相關系數分析法。檢測水準以雙側P<0.05為差異具有統計學意義。

2 結 果

2.1 一般情況比較

AECOPD患者患Ⅲ期、Ⅳ期牙周炎比例明顯高于COPD穩定期患者，COPD穩定期患者患Ⅰ期牙周炎比例高于AECOPD患者(P<0.05)(表1)，但兩類患者間年齡、性別、BMI、吸煙狀況(P>0.05)均無統計學差異(表2)。

表1 AECOPD和COPD穩定期患者牙周炎狀況以及不同分期牙周炎患者比例

表2 研究對象一般情況比較

2.2 牙周炎不同分期下AECOPD和COPD穩定期患者牙周指標比較

Ⅰ期牙周炎患者中AECOPD組PPD、SBI顯著高于COPD穩定期組；Ⅱ期牙周炎患者中AECOPD組PPD、CAL明顯高于穩定期組；Ⅲ期牙周炎患者中AECOPD組SBI、CAL顯著高于穩定期組；Ⅳ期牙周炎患者AECOPD組PLI、CAL顯著高于穩定期組(P<0.05)(表3)。

表3 牙周炎不同分期下AECOPD和COPD穩定期患者牙周指標比較

2.3 不同牙周狀況下研究對象肺功能指標的比較

AECOPD組及COPD穩定期患者隨著牙周炎分期的發展，FEV1/FVC%、FEV1%pred不斷降低(P<0.05)(表4)。

表4 研究對象不同狀況下的肺功能狀況

2.4 各組血液指標的比較

AECOPD組患者血清中不同分期牙周炎狀況下PCT水平均顯著高于穩定期組患者(P<0.01)。AECOPD組和穩定組患者隨著牙周炎逐漸加重，血清中的PCT也依次升高(表5)。

表5 不同狀況下血清PCT水平比較

2.5 各組患者血清中PCT水平與牙周指標的相關性分析

血清中的PCT水平與PPD(r=0.60，P<0.01)、CAL(r=0.58，P<0.01)、SBI(r=0.31，P=0.03)成顯著正相關。

2.6 各組患者血清中PCT水平與肺功能指標的相關性分析

血清中的PCT水平與FEV1/FVC%(r=-0.79，P<0.01)、FEV1%pred(r=-0.80，P<0.01)成顯著負相關。

3 討 論

本研究結果顯示，AECOPD患者中牙周炎發展至Ⅲ期、Ⅳ期的比例均高于穩定期，這一結果與Takeuchi等[8]研究相近，都表明了AECOPD患者中重度牙周炎比例更高。但不同的是本研究選用最新的牙周炎分期，在重度牙周炎的基礎上進一步細分為Ⅲ期、Ⅳ期，這也導致了該實驗組病例較少，不過整體的重度牙周炎比例基本相似，這都印證了AECOPD患者的重度牙周炎患病率較穩定組高。

有研究表明AECOPD患者血清中白介素-6及棒狀桿菌豐度較穩定期高[9]。過量產生的炎癥細胞因子集聚，通過氣道吸入及血源途徑與口腔相通，在牙周炎的發生發展中加劇牙周破壞[10]。本研究中，AECOPD患者牙周狀況較穩定期COPD患者差可能與這一機制相關。同時隨著牙周炎的嚴重程度加深，其肺功能指標FEV1/FVC%、FEV1%pred也依次降低。牙周炎是發生于牙周組織的慢性感染性疾病，齦下菌斑是細菌的儲存庫，牙周袋為機會致病細菌提供了合適的微環境，口腔與氣管直接相通，大大增加了將致病菌吸入肺部并引起肺部感染的風險。Lopes等[11]證實牙周炎與COPD致病菌具有同源性。當COPD感染時，支氣管液中可發現一些特定的細菌，包括肺炎克雷伯菌、銅綠假單胞菌、肺炎鏈球菌、牙齦卟啉單胞菌及齒垢密螺旋體；牙周袋中出現的4種致病標記物伴放線聚集桿菌、牙齦卟啉單胞菌、福賽坦氏菌和密螺旋體在下呼吸道中的分布與在牙周袋中的分布基本一致。當機械性吸入致病菌時，COPD患者由于長期處于慢性炎癥狀態，不能完全清除含有細菌病原體的口腔分泌物，因此常有細菌病原體在肺部定植，同時白介素-6、白介素-4等炎癥因子介導的級聯反應[12]，都會導致慢性感染反復發作，繼而肺功能下降加重[13]，反復的細菌感染會引起AECOPD[14]。因此，牙周炎與COPD存在雙向促進關系，在炎癥的發展過程中相互影響。呼吸道癥狀及肺部感染越重，牙周狀況也越差，同時牙周炎癥越重也會導致肺功能的下降。

PCT是反映機體細菌感染狀態、炎癥反應活躍程度以及治療效果的良好指標[15]，主要由甲狀腺C細胞合成，在健康正常人血液中一般很微量，血清中PCT<0.05 ng/mL。一般常在細菌感染時，細菌內毒素的刺激以及血液中的炎性細胞因子的聚集會導致機體全身多種組織合成分泌PCT，可使其在血液中的水平迅速升高，但在病毒感染或者自身免疫性疾病中常不升高[16]，其水平高低可反映細菌感染的嚴重程度[17]。本研究顯示AECOPD組患者血清中總體PCT水平顯著高于穩定期組患者，炎癥反應更明顯；同時牙周炎越嚴重，血清中的PCT水平也越高。Hendek等[18]研究發現，牙周炎和牙齦炎組患者的唾液PCT水平顯著高于健康對照組，唾液PCT水平與SBI、CAL和PPD呈正相關，與本實驗結果相似。本研究進一步探討血清PCT與牙周指標及肺功能狀態的相關性，發現血清中的PCT水平與牙周指標PPD、CAL、SBI成正相關，與FEV1/FVC%、FEV1%pred成顯著負相關。牙周炎及COPD致病菌具有同源性，且多為革蘭陰性厭氧菌[19]，有研究發現，PCT對革蘭陰性厭氧菌感染的炎癥反應更敏感[20]，因此，血清中PCT水平能夠良好地反映牙周炎以及呼吸道細菌感染的嚴重程度，間接預測牙周炎引發AECOPD的風險。

綜上所述，AECOPD與牙周炎具有相關性，血清PCT可能在一定程度上反映COPD患者牙周炎的嚴重程度及急性加重風險。另外本研究的樣本較少，還需大樣本多中心的臨床試驗來進一步探究兩者之間的關系。